原文阅读： 耳念珠菌(Candida auris)作为一类重要的感染性病原微生物，能够广泛定植于黏膜和皮肤上。自2009年首次报道以来，世界多地不断有新的耳念珠菌检出，呈现出全球流行趋势，严重威胁人类生命健康，已引起各国重视〔1〕。随着免疫抑制药物、抗真菌药物的广泛使用，加之各类有创性操作、器官移植和基础疾病缺陷患者的增加，使机会性致病真菌成为具有较高病死率的病原。特别是对抗真菌药物不敏感菌株的出现，严重威胁人类健康。念珠菌血症现已成为美国第四大医院获得性血流感染的病原微生物，发病率和致死率高达30%～40%〔1〕。因其可长时间附着于医院环境和设备上且难以有效消除，成为引起院内感染的重要源头〔2，3〕。本文就耳念珠菌感染、致病机制、流行病学及感控措施等方面做一介绍。 1耳念珠菌感染现状和分子流行病学 2009年，日本学者从住院患者耳道分离并命名为“耳念珠菌”，同年在患真菌血症住院患者血液中分离出3株耳念珠菌〔4〕。但早在1996年就已经存在耳念珠菌引起感染的病例〔5〕。此后，韩国、印度、南非、科威特、马来群岛、英国、巴基斯坦、肯尼亚、挪威、德国、阿曼、西班牙、以色列、委内瑞拉、哥伦比亚、巴拿马、巴西、美国、加拿大和中国等国家的住院患者中陆续分离到〔4，5〕。随着更多耳念珠菌的不断分离，全基因组测序发现耳念珠菌在基因水平上(≥99．5%)与白色念珠菌(C．albicans)、格拉布勒他念珠菌(C．glabrata)、鲁希特念珠菌(C．lusitaniae)等酵母菌不同。系统进化树分析发现，分离于不同地域的耳念珠菌具有明显不同的生物学特性和基因型特点，呈现出显著的地理差异属性，根据亲缘关系分为南亚株(印度、巴基斯坦)、南非株，南美株(委内瑞拉)和东亚株(日本)。全基因组测序与单核苷酸多态性分析显示:菌株具有低度多样性，全球存在至少4个进化分支，提示耳念珠菌并非单源扩散，可能存在多个独立起源〔6，7〕。中国学者王辉等〔8〕从一位肾病综合征女性患者支气管肺泡灌洗液中分离到耳念珠菌，报道了国内首例耳念珠菌的感染病例。此外，尚红等〔9〕通过对2001—2007年沈阳地区分离的临床菌株进行鉴定，确认了15株耳念珠菌。中国首例耐伏立康唑(MIC＞64μg/mL)的耳念珠菌分离于下肢截瘫、伴有严重呼吸功能障碍的糖尿病男性老年住院患者的尿液〔8〕。Chen等〔10〕对2018年于北京分离自血流感染患者的2株希木龙念珠菌(C．haemulonii)进行了再鉴定和基因同源性分析，最终确认这2株为耐伏立康唑的耳念珠菌，序列与沈阳分离株相似，进化树上与南非株同源。 2耳念珠菌的耐药性与临床治疗 耳念珠菌对抗菌药物敏感性的研究发现，多数分离株对棘白菌素表现敏感，部分菌株呈现出多重耐药的特性，尤其对唑类药物如氟康唑和两性霉素B表现出广泛耐药现象。在美国大约90%的耳念珠菌分离株对氟康唑耐药，30%的分离株对两性霉素B耐药，有5%的分离株对棘白菌素耐药〔11〕。大约40%的分离株对2类及2类以上的抗真菌药物耐药，有10%的分离株对所有的抗真菌药物耐药。因此，有创性耳念珠感染给临床感染控制带来了挑战〔12〕。有研究显示，所有的耳念珠菌表现为氟康唑MIC值升高(MIC50≥64 mg/L)，34%的菌株对氟康唑和伏立康唑表现为较高的耐药水平(MIC≥2 mg/L)，37%的菌株对棘白菌素类的最低抑菌浓度(MIC)升高，10%的菌株对泊沙康唑和伊曲康唑的MIC升高〔13〕。病原微生物早期鉴定和药物敏感性试验是感染性疾病成功治疗的关键，有效的抗真菌药物的及时使用是念珠菌血症感染治愈的重要因素。耳念珠菌的MIC标准尚未建立，药敏试验参考CLSI推荐的相近念珠菌属，如M27－A3及相关专家共识所推荐的药物折点进行试验。由于耳念珠菌对唑类、两性霉素B等药物存在较高的MIC，在未获得抗真菌药物敏感性数据之前，临床不推荐使用氟康唑等药物开展早期的抗真菌治疗。因此，美国CDC、欧洲ECDC等推荐使用棘白菌素作为耳念珠菌的首选药物〔14，15〕。此外，抗真菌药物联合使用也是多重耐药性真菌治疗中的有效方法之一。棘白菌素联合唑类时具有协同作用，能有效提高杀菌活性〔16〕。棘白菌素在治疗肾和泌尿道感染时往往达不到有效的药物浓度，氟胞嘧啶FC(MIC50 0．125～1μg/mL)可以作为替代的药物。SCY－078作为新的抗真菌药物，通过抑制1，3-β-D葡聚糖合成酶抑制真菌生长和生物膜活性，可用于多重耐药性真菌的临床治疗〔17〕。 3耳念珠菌院内感染的危险因素 耳念珠菌原属希龙木复合群，在院内设备、ICU等医院环境中具有很强的定植和传播能力，具备引起院内大范围传播的能力。可引起严重的系统性疾病，特别是对危重患者和免疫缺陷患者，导致患者住院时间的延长和医疗费用的增加。对腹部外科手术(25%～77%)、使用广谱抗菌药物(25%～100%)、ICU住院(58%)、糖尿病(18%)、中心静脉置管(25%～94%)及恶性肿瘤患者(11%～43%)的感染风险更大，入院后10～50 d就可能感染，死亡率高达30%～60%〔3〕。耳念珠菌在体外可存活几个月，是医院感染的新重要病原。一项关于环境对耳念珠菌生存能力影响的试验表明，与其他念珠菌相似，耳念珠菌在湿润环境下恢复力明显高于干燥环境下的恢复能力(95%vs．40%)，在干燥条件下也高于白色念珠菌(C．albicans)。耳念珠菌与MＲSA、VＲE等细菌在干燥条件下的恢复能力未表现出明显的差异，但在潮湿条件下耳念珠菌的恢复力明提高。提示耳念珠菌在潮湿的环境如医院水槽、卫生间等区域更容易生存〔18〕。 沙特阿拉伯的一项研究表明:2010年9月—2013年6月，由念珠菌引起的医院获得性感染菌血症比例高达39%，其中耳念珠菌占38%，高于白色念珠菌引起的菌血症(27%)。第三方研究中心通过长达16个月的院内感染研究中发现，耳念珠菌为排名居第6位的院内血流感染病原菌〔19〕。在另一项历时18个月的前瞻性研究中，有1 400例ICU念珠菌血流感染病例，在多个ICU病区检出耳念珠菌(19/27)，是引起感染的第5位病原菌，感染率为5．3%。根据Shivaprakash等的研究发现，耳念珠菌感染的危险因素与其他念珠菌相似，院内接触传播成为引发感染的重要危险因素〔20〕。念珠菌感染除与自身基础状况(基础呼吸疾病、APACHEⅡ评分、免疫状况)相关外，耳念珠菌感染还与ICU、住院环境、心血管手术、有创性置管(中心静脉置管、导尿管、引流管)、早期抗(真)菌药物的使用相关。与非耳念珠菌感染相比，耳念珠菌感染与ICU入住史、公立医院的住院史、呼吸道基础疾病、心血管手术史、抗真菌药物暴露及较低的APACHEⅡ评分等6个独立的危险因素相关。多数耳念珠菌(88．2%)为同源克隆株，部分菌株对氟康唑(58．1%)，两性霉素B(13．5%)，卡泊芬净(9．5%)表现不同程度的耐药。对沈阳综合性医院耳念珠菌感染病例研究发现:腹泻、胃肠减压、感染、或其他念珠菌定植、使用四环素等5类因素是引发耳念珠菌感染的危险因素〔9〕。
4耳念珠菌院内暴发和预防控制措施 被污染的环境和设备表面可能会成为耐药耳念珠菌传播和暴发源头。英国伦敦某中心50例耳念珠菌的研究表明，发生医院感染的耳念珠菌多为同源菌株，能够长期定植于环境中，持续存在于医院病房部分床单元，成为传播的源头。美国一项研究发现，耳念珠菌感染后，可在患者皮肤等部位长期存在持续污染周围环境，造成床垫、桌椅、床单、栏杆和窗台等护理单元的污染，造成持续性的传播。应加强耳念珠菌院内感控工作，包括强化患者隔离，提高医护人员防护，加强入院筛选，强化人员皮肤消毒(洗必泰)，强化环境消毒(含氯消毒剂)，以及加强终末消毒(过氧化物或紫外消毒)〔21，22〕。Welsh等〔23〕发现耳念珠菌能够长期定植存活于塑料制品表面，且难以有效清除。院内塑料设施表面，污染后第14 d仍能分离到有活性的耳念珠菌，而真菌孢子体外28 d仍能存活。各类新鉴定和研究工具如MALDI－TOF MS、AFLP、WGS的应用极大提升了对耳念珠菌的预防控制工作。例如WGS可对近期独立发生的感染事件进行了聚类分析〔24〕。 耳念珠菌容易定植在皮肤、医院物体表面和医疗设备上，接触传播是耳念珠菌引起医院感染的主要原因〔25，26〕。与其他念珠菌感染相似，耳念珠菌可以定植于人体多个部位包括外耳道、血流、生殖泌尿道、脑脊液、心肺等部位，而置管操作又增加了这种感染的风险。此外，ICU等环境离的大部分耳念珠菌往往具有多重耐药特性。因此，做好医院内感染源头的预防和消毒工作是控制耳念珠菌传播的重要措施，减少或改变不合理的抗真菌药物是防控耳念珠菌院内暴发的重要手段之一〔27〕。 美国CDC等相关国家部门发布了耳念珠菌预防控制指导措施来减少或降低耳念珠菌在医疗环境中的传播(表1)。第一，将可疑或经过实验室确诊的耳念珠菌感染者或定植者适当隔离。隔离期间，持续关注，定期检测。第二，使用手套、防护衣等防护设施进行日常防护提高手卫生依从性。第三，对受污染的环境、设备，进行日常消毒和终末彻底消毒，杀灭真菌孢子在内的所有活性真菌细胞。含氯消毒剂和过氧化物具有高效的活性，其中含氯消毒剂的消毒效果最为彻底，可作为对环境的终末消毒剂进行使用。此外，过氧化物消毒剂、过氧乙酸以及乙酸作为复合消毒剂使用时具有杀灭真菌孢子的特性。季铵类消毒剂也能够高效杀灭耳念珠菌。0．05%～4%的洗必泰也具有很好抑菌活性，可作为局部表面消毒剂使用〔28－30〕。王辉等〔8〕研究发现硫酸铜可作为耳念珠菌的有效抑菌剂，尤其是随着环境温度的升高CuSO4浓度提高，抑菌效果更佳明显，可作为院内物体表面、环境消毒的一类潜在抑菌剂控制医院感染。
5总结 耳念珠菌作为一种机会性致病真菌，不易准确鉴定。其具有多重耐药性、高致死率特性，能够在医院环境和物体表面长期存在且传播能力强，给临床诊断、防控带来了巨大的挑战。 强化各类预防措施是有效保证医院内感染发生的前提。减少不合理的广谱抗真菌药物的使用，降低耐药菌的出现。从入院患者筛选、接触预防、接触筛选、消除定植、环境管理及社区管理多个方面进行入手，强化感染源头管理和正确的预防消毒措施是控制耳念珠菌院内感染、保证医院正常运行的有效措施。
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发表于 2022-11-1 08:57:48
