原文阅读： 膝关节真菌感染发病率低，临床少见。其起病慢，病程长，晚期可出现关节骨质严重破坏，膝关节功能丧失。关节真菌感染临床症状不典型，影像也无特征性表现，尤其在早期，容易出现误诊误治，导致延误治疗。本文报告福建中医药大学附属泉州市正骨医院2019年9月收治的1例膝关节真菌感染的治疗经过，结合文献复习，探讨本病在诊断以及治疗方面的认识，为该疾病的诊治提供参考。 患者，男，64岁，因“右膝关节反复肿痛3年余，清创术后半年”入院。患者自诉3年多前无明显诱因出现右膝关节肿痛，无发热，局部皮肤无发红，无其他症状。口服消炎止痛药后可缓解，但右膝症状反复，劳累后明显，休息可缓解。6个月前无明显诱因右膝症状加重，屈伸活动受限，无发热，在某三甲医院检查:白细胞计数(white blood cell count，WBC)8.6×109个/L，中性粒细胞比(neutrophil，NE)58.9%，C反应蛋白(C-reactive protein，CRP)52.7 mg/L，红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR)56 mm/h，降钙素原(procalcitonin，PCT)0.046μg/L，血尿酸233 mmol/L。X线片示，右股骨远端及胫骨近端关节面下可见多发囊状骨质破坏，膝关节间隙尚可，无明显骨质增生(图1);MRI显示右膝关节周围软组织水肿，关节内少量积液，T2WI见胫骨近端及股骨远端邻关节面多发囊状中高信号骨质破坏信号(图2)。该医院诊断为右膝骨关节炎、痛风性关节炎，并拟行TKA术治疗。术中见病灶组织，冰冻镜下见炎症细胞浸润伴组织坏死，考虑感染可能性大，术中更改手术方式，予行清创骨水泥旷置术治疗。术后静滴万古霉素1 g Q.12 h×9 d。术后第9天手术标本细菌培养结果:近平滑假丝酵母菌，5-氟胞嘧啶、两性霉素B、氟康唑、伊曲康唑、伏立康唑敏感。患者接受静脉滴注氟康唑0.4 g Q.d和可乐必妥0.5 g Q.d共2周后出院，出院后继续口服氟康唑300 mg Q.d。于当地医院复查，术后连续3个月复查炎性指标正常(图3)，患者自行停用抗生素。患者右膝关节无肿痛，但活动受限，行走困难，遂转诊福建中医药大学附属泉州市正骨医院关节科。入院查体:右膝关节无肿胀，局部皮肤无发红、发热，局部未触及明显压痛，膝关节活动受限，伸直－15°，屈曲80°o。辅助检查:WBC 7.84×109个/L，CRP 23.5 mg/L，ESR 50 mm/h CT＜0.05，血红蛋白(hemoglobin，Hb)125 g/L，白蛋白(albumin，ALB)46.8 g/L，D-二聚体(D-dimer，DD):2 150μg/L，生化检查正常，关节穿刺培养(无关节积液，注入生理盐水回抽):5 d和3周结果阴性，因关节内无关节积液，故未做关节液细胞计数分析。X线片见骨水泥旷置术后改变(图4)、MRI见膝关节腔无明显积液，周围软组织无明显水肿(图5)。术前连续复查3次炎性指标，ESR、CRP偏高，WBC正常(图6)，于2019年10月10日在全麻下行“右膝关节清创+人工全膝关节表面术”治疗，术中见关节滑膜肥厚，关节内无积液，分别留取滑膜、水泥块、水泥块与髓腔之间的假膜做细菌培养鉴定，选择施乐辉Legion翻修假体，术后第2天患者扶助行器下床康复行走，拍片复查显示假体位置良好(图7)，术后2周伤口正常愈合拆线，术后抗真菌治疗3周后出院。术后股骨侧髓腔假膜培养阳性:近平滑假丝酵母菌，氟康唑、伏立康唑等敏感。出院:口服氟康唑0.3 g Q.d，利福平0.3 g b．i．d．，口服6个月后，连续两个月复查血常规、ESR、CRP正常(图8)，右膝局部无红肿、发热，停药。随访1年，感染无复发，患者右膝关节无肿痛，平路行走步态正常，膝关节无内外翻畸形，活动度0°-0°-95°，HSS评分由术前的62分提高至87分。
   
讨论 关节真菌感染发病率低，文献多见于个案报道，主要累及单一负重大关节，膝关节最常见［1－3］。恶性肿瘤化疗、抗生素使用不当，长期使用类固醇或其他免疫抑制剂是常见的高危因素［4］。然而，近半个世纪来，随着医疗技术水平的不断发展，关节外科手术及侵入性操作呈几何倍数增加，真菌性关节炎的发生有上升的趋势，膝关节置换术后真菌性感染(periprosthetic joint infection，PJI)时有报道［5－9］，提示外科手术及侵入性操作成为一个新的高危因素。本例患者发病前膝部无有创操作史，也无上述易感因素，病因尚不明确。 一、膝关节真菌感染的诊断与鉴别诊断 膝关节真菌感染症状不典型，早期仅表现为间歇性关节液增多，轻度肿痛，常常可自行缓解，症状反复，缺乏典型的红肿热痛感染表现。早期X线检查骨质亦无特征性改变，直至病变晚期才可见软骨下骨局灶囊性破坏，关节间隙无或轻度变窄。关节液真菌培养是本病明确诊断的主要手段，但阳性结果有时达4周以上，故临床若怀疑该诊断，需延长培养时间。由于常规检查方法难以查出致病菌，对本病不熟悉者，容易出现误诊。本病需与以下疾病相鉴别 1)膝关节结核，轻度肿痛，为寒性肿胀，无发红、发热，可伴低热、盗汗，TSPOT试验阳性，关节液图片检查抗酸杆菌阳性，MRI可见关节内大量积液，疾病中后期病变侵蚀骨质时可有骨质囊性破坏、骨内水肿信号。(2)色素绒毛结节性滑膜炎，关节无痛性漫肿，疾病进展缓慢，肿胀无法自行消退，触诊髌上囊肥厚感，MRI可见关节腔内局灶性或弥漫性T1、T2项混杂占位低信号影，无或少量关节积液，晚期可出现邻关节面骨质囊性破坏。(3)膝关节布氏菌感染，间歇性关节肿痛，伴发热，发病时关节局部可有发红、发热，有明确的牛羊等动物长期接触史。(4)膝骨关节炎，多于40岁以上发病，起病缓慢，早期症状较轻，主要表现为膝关节酸痛、乏力，上下楼梯时明显，可伴有关节肿胀，无伴发热、发红，症状反复，逐渐加重，晚期可表现为膝关节内外翻畸形，X线检查以关节边缘及髁间嵴骨赘形成，关节面硬化，内外侧关节间隙不等宽。本病例即被误诊为膝骨关节炎，主要原因是患者处于膝骨关节炎的好发年龄，膝关节没有典型的发红、发热等感染表现。但仔细分析可以发现，患者就诊时的血沉及CRP均明显高于正常值，且影像表现可见多发散在囊性骨质破坏，这与骨关节炎的硬化增生表现为主的影像特点有明显的区别。骨关节炎也可出现软骨下骨囊性变，但骨关节炎引起的囊性变通常位于硬化的关节面下，不会出现在关节边缘，且晚期关节边缘均有明显的骨赘，而真菌感染引起的囊变为散在、多发，可位于软骨下及关节边缘，无伴骨赘及关节面硬化，常伴骨质疏松改变。由于本病好发于中老年，常常合并膝骨关节炎，故容易漏诊，文献报道中也常见此类漏诊［10－11］。 二、膝关节真菌感染的治疗 本病治疗困难，治疗方法主要有局部及全身抗真菌药物治疗，以及外科清创术。常用的药物有两性霉素B、氟康唑、伏立康唑等，单纯的药物治疗疗程长，患者可能出现药物副作用而不能耐受，或者细菌产生耐药，疗效不确定。真菌性关节炎，早期清创能够迅速改善病情，提高治愈率，有着重要的治疗作用［12］。而对于晚期的膝关节真菌感染，关节面和骨质存在明显破坏，目前尚无成熟的治疗经验，文献多为个案报道。Chen等［13］报道1例晚期膝关节真菌感染行清创骨水泥间隔器旷置，术后伏立康唑0.16 g/d静滴3个月，1年再行TKA治疗，随访10个月感染无复发。Jun Wang等［10］报道1例膝关节念球菌感染病例，一期行TKA治疗，术后氟康唑400 mg/d静滴6周，随访6个月感染无复发。本病例即为清创旷置+氟康唑口服抗真菌+二期TKA治疗，随访1年，感染无复发，关节功能恢复满意。 三、二期手术感染治愈的判断标准 真菌性膝关节感染二期行关节置换手术，对于医生来说，很重要的一个问题就是如何判断感染是否治愈或已控制。感染控制的定义是:在随访期间，感染的临床症状消失，没有影像学感染信号，血清指标均为阴性，或没有出现感染继发死亡［14］。用于判断感染是否控制最常用的血清学指标是ESR、CRP，其用于监测对治疗的反应较为敏感。膝关节真菌感染二期行TKA的文献报道很少，可借鉴的经验多见于PJI感染的二期翻修。Haddad等［14］认为感染控制的血清学标志物正常水平是ERS＜30 mm/h、CRP＜10 mg/L。然而，2018年PJI国际共识指出，感染治疗后ESR、CRP维持在升高状态的指标并不能预测持续的感染存在，即使感染得到控制，它们也经常表现出异常［15］。新型的生物标志物，如D二聚体和可溶性白细胞分化抗原14亚型(presepsin，sCD14-ST)，已经显示出令人期待的结果。Marazzi等［16］的前瞻性多中心研究评估了30例PJI患者的presepsin和趋化因子(C-C motif)配体2(CCL2)的变化趋势。作者发现指标在第1次翻修手术后的第1周逐渐减少，并且在1个月和3个月达到与对照组(未患PJI的患者)相似的值。Shahi等［17］进行的另一项前瞻性研究评估了D二聚体在诊断PJI中的价值，并检验了其在确定再植入时机中的作用。作者发现，在已治愈病例进行再植入时，血清D二聚体水平低于诊断阈值。此外，如果D二聚体＞850 ng/ml(推荐值)，则能够提示再植入时感染仍持续存在。血清D二聚体水平是否能够指导抗生素治疗，以及是否在对抗生素的反应时有一致趋势尚待评估。总之，没有单一的检查或金标准可以提示患者感染根除。虽然对用于诊断的生物标志物已有若干研究，但仍缺乏对感染患者抗生素治疗应答的研究。 四、膝关节真菌感染行TKA风险和时机 膝关节真菌感染行TKA的再感染风险如何，何时行TKA治疗相对安全是手术医生和患者关心的一个问题。由于膝关节真菌感染发病率低，既往文献多为个案报道，且行TKA治疗后随访时间均较短，上述问题尚无定论。Brown等［18］报道了梅奥诊所31例关节置换术后真菌感染再翻修病例，其中18例为膝关节，平均随访4年(2.3～7.2年)，术后1年的全因再手术率30%，术后1年的再感染率为12%，2年的再感染率为24%，由此可见，膝关节真菌感染行TKA手术的失败风险相对较高。2018年由Arash等［19］报告的一个国际共识对该问题作出了回答，中等证据表明，感染关节(包括真菌感染)行关节置换术治疗再感染的风险肯定增加，但感染控制多久后再行关节置换是安全的，尚缺乏有力的证据支持，推荐抗感染治疗直到临床症状全部消失且感染指标完全正常才考虑行关节置换术治疗，且距离感染发生不少于3个月。本病例行清创旷置术后继续口服氟康唑抗真菌治疗3个月后临床症状全部消失，且感染指标(ESR、CRP、WBC)均正常，患者自行停用抗真菌治疗，术后半年连续3次复查感染指标WBC、PCT正常，但ESR高于正常1倍，CRP高于正常3倍，关节穿刺细菌培养阴性。笔者认为该患者尽管感染不一定完全治愈，但得到了有效的控制，故选择了给患者实施TKA手术治疗。主要基于以下依据1)患者术后规范抗真菌治疗3个月，临床症状完全消失，且停药后无感染复发表现。(2)MRI检查提示关节内无关节积液，关节穿刺检查培养阴性。(3)ESR、CRP是临床常用的炎性指标，但其无特异性，在关节感染是否治愈中的作用也存在争议，故尽管其有所升高，笔者主要参考前两者来判断。术后位于股骨髁窝的假膜培养为阳性(近平滑假丝酵母菌)，说明感染尚未完全治愈，但关节内滑膜、水泥块、胫骨槽部的假膜培养均为阴性，术中打开关节见关节内无积液，无坏死组织，可以认为感染得到了控制，基本符合笔者术前的判断。 五、围术期抗生素的使用方案 膝关节真菌感染二期行TKA治疗围术期的抗生素使用方案是手术医师术前应该充分考虑并落实的问题，它包括:术前是否继续使用抗真菌药?预防用抗生素的选择?骨水泥抗生素的选择?术后抗生素的使用方法和时间?同样，由于膝关节真菌感染发病例低，行TKA治疗围术期的抗生素选择和使用目前尚无标准，因此，笔者参考了2018PJI费城国际共识对于真菌性PJI二期翻修TKA的抗生素使用方案，共识建议在二期手术前停药2周或以上，但尚无高质量研究证据支持这一观点。抗生素的选择方面，若氟康唑敏感者，建议选择氟康唑0.2 g/d，静滴2周后改为0.4 g口服，氟康唑耐药者建议使用伏立康唑0.2 g bid/d。也有作者建议术后在关节腔局部灌注抗真菌药物［20－21］，邹晨等［20］一期翻修联合关节腔内注射抗真菌药治疗14例真菌性PJI患者，术后每天向关节腔内注射15～50 ml氟康唑2 g/L，平均用药18 d，随访2～11年，3例复发，认为这一方法是治疗真菌性PJI的一个重要步骤。由于非脂质体两性霉素B的热稳定性差，骨水泥抗生素则建议使用脂质体两性霉素B或伏立康唑，用量分别为0.2～0.8 g和0.3～0.6 g。术后抗真菌药物的使用时间尚无定论，多数文献认为，假体在植入后，选择敏感抗生素静滴10～14 d，后改为氟康唑0.2～0.4 g/d口服，6周至6个月或者更长时间［6，22－23］。本病例术前未使用抗真菌药，目的是为了提高术中标本的阳性率，以为术后抗真菌药物的使用提供参考。术前、术后各静脉使用万古霉素(1 g)1次，术中骨水泥抗生素的选择是2 g万古霉素+0.6 g脂质体两性霉素B，术后第1天开始静脉滴注氟康唑3周0.2 g Q.d，联合口服利福平0.3 g b.i.d，3周后联合口服氟康唑0.2 g q.d和利福平0.3 g b.i.d半年，术后连续随访半年WBC、ESR、CRP均正常，半年后停用口服抗生素，1个月后复查上述指标仍正常，但D二聚体值却一直高于850μg/L(1 256～1 941μg/L)，随访至术后1年，患膝关节均无肿胀及疼痛，感染无复发表现。 六、总结 真菌性膝关节炎发病率低，由于其症状不典型，临床常常容易漏诊和误诊，对于关节反复慢性肿胀者，应考虑真菌感染可能，并行关节穿刺培养，包括真菌培养。膝关节真菌感染治疗较困难，早期建议抗真菌药物治疗联合清创术，可以提高治愈率。病变晚期出现明显骨质破坏，则建议行清创+抗真菌治疗，抗真菌治疗3个月以上，临床症状消失，血清学检查指标正常稳定后可考虑二期行TKA治疗，围术期的抗生素使用方案可参考真菌性PJI的二期翻修方案。 参考文献 ［1］张炜，袁明忻．真菌性关节炎［J］．国际皮肤性病学杂志，1984，10(3):135－139． ［2］Penk A，Pittrow L．Fungal arthritis--a rare complication of systemic candidiasis or orthopedic intervention．Review of therapeutic experience with fluconazole［J］．Mycoses，1998，41 Suppl 2:45－48． ［3］Hansen BL，Andersen KF．Arthritis-a review［J］．Scand J Rheumatol，1995，24:248－250． ［4］Mandell EG，Bennett JE．Candida species［M］．Principles and practice of infectious diseases．Philadelphia:Elsevier Edwards JE，2005:2938－2957． ［5］Lu H，Marengo MF，Mihu CN，et al．Rare case of septic arthritis caused by Candida krusei:case report and literature review［J］．J Rheumatol，2012，39(6):1308－1309．［6］Cobo F，Rodriguez-Granger J，Lopez EM，et al．Candida-induced prosthetic joint infection．A literature review including 72 cases and a case report［J］．Infect 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发表于 2022-11-2 08:59:06
