伏立康唑(voriconazole，VCZ)作为侵袭性曲霉菌感染的首选药物，广泛用于预防和治疗真菌感染，包括≥2岁的儿童[1]。一项回顾性研究显示，超过一半的儿童使用VCZ进行抗真菌治疗[2]。VCZ在成人体内呈现非线性药动学特征，血药浓度水平容易受到基因多态性和药物相互作用的影响，个体间差异较大[3]。VCZ血药浓度低可能会导致治疗失败，而高浓度则可能会导致神经系统不良反应和肝毒性。因此，VCZ用药期间应进行治疗药物监测(therapeutic drug monitoring，TDM)，以最大程度地获得最佳治疗效果的同时减少不良反应的发生。相比成人，儿童患者的药动学更加复杂，目前针对此类群体的研究数据相对较少。儿童患者和成人患者VCZ目标浓度范围有差异，剂量如何调整也没有统一意见，故此类群体使用VCZ存在较大风险。本文综述儿童患者VCZ个体化用药研究进展，以期为儿童患者临床抗真菌感染治疗提供参考。 1 在儿童患者中进行VCZ TDM的必要性 1.1 儿童与成人应用VCZ的药动学差异 受诸多因素影响，VCZ药动学在个体间的差异较大，尤其是儿童[4-5]。虽然VCZ在儿童中的药动学特征尚未完全了解，但有几点与成人中的表现截然不同[6-7]。首先，不同于VCZ在成人体内呈现出的非线性药动学特征，在儿童中VCZ的代谢可能保持线性特点[6-8]。对于2~12岁儿童，按3~4 mg·kg–1 q12h给药，VCZ于体内药动学特征呈线性，若加大剂量至7 mg·kg–1 q12h，那么患儿体内药动学特征类似于成人呈非线性[9]。尽管说明书有推荐剂量，但是儿童患者剂量方案差异近乎3倍[10]，且尚未发现VCZ剂量与体内暴露量之间的可预测关系。其次，儿童群体VCZ的口服生物利用度只有45%~80%，较成人的96%更低[11]。第三，儿童的VCZ清除率大概是成人的3倍[12]，<12岁患者组VCZ清除率0.32~0.58 L·kg–1·h–1，≥12岁的患者则为0.2 L·kg–1·h–1。<12岁的患者VCZ中央室分布容积(volume of the central compartment，Vc)为0.27~0.81 L·kg–1，周边室分布容积(volume of the peripheral compartment，Vp)为2.17~2.34 L·kg–1；≥12岁的患者Vc为0.17 L·kg–1，Vp为0.83 L·kg–1[4]。为了达到相同的药物暴露量，儿童往往需要较成人更高的剂量，这已成为众多研究的共识[8-13]，相比静脉给药，儿童口服剂量则需要增加更多。在临床实践中对于肾功能受损患儿，基于体质量确定剂量的静脉给药转换为口服相等剂量往往会导致儿童患者治疗失败[14]。 1.2 基因多态性的影响 VCZ主要经细胞色素P450(cytochrome P450，CYP)2C19和CYP3A4代谢生成N-氧化物，其中因CYP2C19基因多态性导致的CYP2C19酶活性不同，可以解释30%~50%的个体间代谢差异[15-16]。成人和儿童的肝微粒体体外代谢试验证实，儿童CYP2C19和含黄素单氧化酶3(flavin-containing monooxygenase 3，FMO3)对VCZ N-氧化的贡献比成人更大。但这些研究纳入的人群主要是白种人。对于亚洲人来说，CYP2C19慢代谢者比例(15%~20%)较白种人(2%~3%)高得多，中国汉族群体中CYP2C19慢代谢人群的比例>25%[17]。相关研究证实[18]，口服或静脉给予相同剂量的VCZ，CYP2C19慢代谢人群VCZ暴露量较快代谢人群高出将近3倍。日本一项回顾性研究指出，VCZ血药浓度与CYP2C19表型之间存在显著关联[19]。可能是考虑到基因检测的成本较高，目前发表的儿童回顾性研究中大多没有纳入基因型的影响。VCZ给药前测定基因型能否帮助初始剂量的选择，使儿童患者在有效性、安全性和经济性方面获益需要更多研究证实。 1.3 药物相互作用 除了基因多态性的影响，药物相互作用也是影响VCZ药动学在个体间和个体内差异的主要因素。VCZ同时是CYP450同工酶的底物和抑制剂。利福平等酶诱导剂可以显著降低VCZ血浆暴露量，合用时可能会导致治疗失败，临床上通常禁止合用。利福霉素的酶诱导作用较利福平弱，大约是利福平的40%，所以合用时增大VCZ的剂量也可以达到目标浓度[20]；合用奥美拉唑、埃索美拉唑等质子泵抑制剂又可能会引起血药浓度升高；与免疫抑制类药物如他克莫司、环孢霉素合用时则需要调整免疫抑制类药物的剂量[21]。在儿童患者中，临床上合用上述药物非常常见，TDM在改善和优化联合用药方案中起到关键作用[22-23]。 1.4 婴幼儿、器官功能障碍患儿 由于目前还没有系统性的安全性和有效性数据，VCZ不推荐用于年龄<2岁的儿童。但在临床实践中，VCZ往往是这些0~2岁感染患儿的最佳选择。有研究提出这个年龄段患儿较大龄儿童需要更高剂量，治疗期间需要持续进行TDM[24]，但没有指出合理的用药方案。Doby等[25]的研究数据中纳入10例<3岁婴幼儿患者，是迄今为止最多的此类患者数据。影响幼儿患者血浆暴露的因素众多，机制研究了解甚少。但目前婴幼儿对VCZ的耐受性似乎很好，尚未发现此类患者的不良反应报道。另外，对于肝功能不全及肾功能不全儿童患者尚无系统的研究数据。 2 在儿童患者中进行VCZ TDM的策略 受到儿童群体中研究未明确的药动学特征、基因多态性、药物相互作用等多种因素的影响，VCZ表现出明显的个体内和个体间差异。基于常规治疗步骤或初始给药剂量难以对儿童VCZ稳态血药谷浓度(plasma trough level，Cmin)做出预估[26]。对目前发表的针对儿童群体的研究进行总结见表1。
2.1 选择合适的监测指标 VCZ进行TDM时，推荐监测Cmin。尽管曲线下面积(area under the cure，AUC)能够更加准确地体现体内暴露量，但其在临床实践中很难实现。在Cmin/MIC>1或AUC/MIC>25时，VCZ治疗的有效率均较高，两者均可作为预测疗效的可靠指标[27]。因此，Cmin成为合适的替代监测参数[28]。一般推荐维持剂量给药后的5~7 d或者负荷剂量给药后3~5 d进行首次TDM，以便临床及时根据监测结果进行剂量调整[29]。需要注意的是，由于儿童体内VCZ的代谢速度比成人快，且儿童的消除阶段比成人的更为陡峭，因此对于相同的VCZ总暴露量，预计儿童中相应的Cmin低于成人。其次，儿童的药动学个体差异大于成人，Cmin分散性更大，加之抗真菌治疗期间随着患儿病情进展，给药方式、给药剂量、合并用药和各项指标的变化，或者VCZ的自动诱导代谢增强，首次和之后的监测结果可能有较大差别[36]。因此，VCZ用药期间进行重复的TDM是非常必要的，建议对儿童患者每周至少进行1次TDM。 2.2 确定合适的目标浓度范围 VCZ剂量不足会导致耐药和治疗失败，剂量过大又可能导致不良反应。TDM可以标识出可能有治疗失败或不良事件风险的患者，为临床提供调整治疗方案的机会。那么最重要的1个挑战则是选择1个适合儿童的目标浓度参考范围。英国医学真菌学会建议Cmin保持在1~4/6 mg·L–1，在发生严重弥散性感染时应调整至>2 mg·L–1[37]；美国传染病学会则建议Cmin>1~1.5 mg·L–1，<5~6 mg·L–1[38]；加拿大指南推荐1.5~5.0 mg·L–1为真菌治疗的目标治疗窗[39]；日本化疗和治疗药物监测学会将Cmin上限定为4~5 mg·L–1[40]。根据中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会批准制定发布的《2018 CPS实践指南：VCZ个体化用药》，推荐VCZ目标Cmin在0.5~5 mg·L–1[41]。2016年发表的1篇meta分析认为，Cmin<0.5 mg·L–1治疗成功率显著降低；Cmin>3.0 mg·L–1时，肝毒性的发生率显著增加；>4.0 mg·L–1时，神经系统的不良反应发生率明显增加[42]。同年另1篇meta分析则将1~6 mg·L–1确定为目标浓度范围[43]。以上建议主要基于成人数据得出，均未明确指出成人与儿童在目标浓度范围上的不同。而在儿童这个亚群体中，目前大多数研究仍将1 mg·L–1作为目标浓度范围下限，5.5 mg·L–1作为目标浓度范围上限。 2.3 低Cmin与治疗效果 Cmin<1 mg·L–1与儿童侵袭性真菌感染治疗失败或死亡密切相关[33]，但目前大多数接受VCZ推荐剂量治疗的儿童不足以达到此浓度下限，达标率明显低于成人。Kang等[33]的研究纳入31例患儿的271例监测结果，发现在治疗期间VCZ Cmin监测结果有一半以上<1 mg·L–1的患儿12周后治疗失败率明显高于Cmin在正常治疗窗的患儿，但是高达29.9%的监测结果未能达到1 mg·L–1；另一项回顾性研究指出，Cmin<1 mg·L–1患者死亡率增加2.6倍，跟早期治疗结果有显著关联。但46例儿科患者的207例VCZ监测结果显示，有34%的患儿监测结果不能达到目标值[4]；在Brüggemann等[35]的研究中有44%初始Cmin<1 mg·L–1；这与Choi等[8]的研究结果相一致：约占总测量值的36.3%的儿童Cmin<1 mg·L–1。当Cmin<1 mg·L–1时，临床医师需要考虑患者是否合用了CYP2C19酶诱导剂，并及时增加VCZ剂量使Cmin尽快调整至治疗窗。 2.4 高Cmin与不良反应 另一方面，Cmin>5.5 mg·L–1后，药物不良事件发生概率大大增加。肝功能异常是最为常见的此类药物的不良反应，成人Cmin>4 mg·L–1肝毒性发生率高达35%[44]。通常认为血药浓度越高，肝相关的药物不良反应发生率越高。但目前的回顾性研究并没有发现VCZ高Cmin与儿童肝功能不良反应发生之间的明显相关性[29]，可能是肝功能异常往往出现时间较晚，并且患儿在临床治疗中常合用其他影响肝功能的药物，难以判断。有报道指出，发生肝毒性的风险与VCZ剂量，AUC，血药浓度平均值、最大值、最小值均无明显相关性[4]。其次是光敏反应和神经毒性。在Boast等[29]的报道中，20%的儿童出现光敏性皮肤反应，但Cmin均<5 mg·L–1。只有1项前瞻性研究与众多研究结论不同，证明了儿童中高Cmin与神经和皮肤方面不良反应相关[13]。视觉障碍的不良反应通常发生在VCZ治疗1周后。成人中Cmin每增加1 mg·L–1，发生视觉障碍的风险增加4.7%[45]。考虑到儿童的视觉障碍和神经毒性等不良反应比成人更加难以判断，可能存在漏报的情况。 3 根据TDM结果进行儿童患者VCZ剂量调整 TDM可有效避免儿童VCZ Cmin显著差异性导致的治疗失败，对预防不必要的药物中断也非常重要[46]。一项研究显示，TDM组中VCZ因不良事件而停药的发生率显著降低[33]。在TDM组中只有26.0%的患者停用VCZ并转用其他的抗真菌药物，而非TDM组中92.3%的患者因出现不良事件而从VCZ治疗中退出。需要警惕的是，TDM不能达到完全预防不良反应发生的目的，但可以在不良反应事件发生时指导临床做出停药或者调整剂量的重要决策。Kang等[33]的研究中，对于儿童患者，TDM组不良反应发生率甚至高过非TDM组，原因可能是TDM组患者的治疗持续时间更长。TDM指导的剂量调整在提升达标率方面同样发挥重要作用。一项回顾性研究表明，56%的患者基于TDM结果的剂量调整之后Cmin达到目标范围[31]；VCZ的剂量调整了2次后与初始水平监测达标率相比提升近2倍[33]。 但目前尚无指导儿童VCZ剂量调整的指南[47]。众多回顾性研究因纳入人群基础疾病和种族的不同、目标浓度范围的差异、分析时年龄分组的不同，推荐的日维持剂量相差很大。单就2~12岁年龄组儿童来说，说明书推荐剂量为16~18 mg·kg–1·d–1，中国儿童人群大概只用到8 mg·kg–1·d–1，是其他研究推荐剂量的一半左右。这可能也与中国人群中慢代谢人群比例较高有关，更加提示用药前检测基因型的重要性。1篇基于群体药动学数据研究推荐对于儿童群体以8 mg·kg–1 q12h初始剂量给药，之后根据TDM结果以1 mg·kg–1为单位谨慎增加或减少剂量，直到达到目标浓度范围。但当剂量增加至24 mg·kg–1·d–1，则要考虑更换其他药物。剂量调整失败的机率很高，需在调整的过程中密切监测Cmin，见图1[48]。但该剂量调整方法是否适用于中国儿童尚需更多研究数据。低龄儿童达到目标浓度需要的剂量更大，在临床用药中需综合考虑年龄、体质量、基因多态性、药物相互作用等影响因素。基于群体药动学数据开发的剂量算法模型可以根据TDM结果，结合年龄、体质量等协变量，帮助预测达标所需的VCZ剂量，从而指导剂量调整。目前此类模型尚未系统地应用于临床[49]。
4 讨论 VCZ在防治侵袭性真菌感染方面发挥关键作用。由于儿童的药动学个体差异大于成人，使其血药浓度分散范围更大，目标浓度达标率偏低。因此，儿童真菌感染患者群体需要得到更多关注，VCZ使用过程中需密切监测。目前针对儿童群体的研究大多是单中心小样本回顾性研究，存在诸多局限。随着对VCZ在儿童患者中的药动学和药效学的深入了解，TDM的重要性日益显现。儿童群体VCZ目标浓度范围的确定，何时以及如何进行TDM，如何进行剂量调整，这些问题是目前大多数研究的重点，但目前没有形成较为统一的结论，值得进一步深入研究。另外，根据TDM结果，结合相关非遗传因素，开发出剂量预测模型来帮助设计个体化用药方案将成为趋势。
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发表于 2022-11-17 08:38:12
