伏立康唑是一种三唑类抗真菌药，通常用于治疗侵袭性曲霉菌感染，尽管伏立康唑具有良好的安全性，但临床已观察到肝毒性、视觉障碍、光敏性和皮疹等不良反应，用药后，约22%的患者出现视觉改变、畏光或视力模糊等现象；幻觉等中枢不良反应发生率为4.3%[1]。而视觉和幻觉同时发生的不良反应国内较少见，现将2例服用伏立康唑片后同时出现视觉和幻觉异常的病例及文献分析报报如下。 1 病例资料 患者1，男，77岁，主因“反复咳嗽、咳痰、喘息、气短10余年，加重5 d”于2019年4月25日入院。患者于10年前开始出现咳嗽、咳痰、气短不适，多于天气变化及冬春寒冷季节反复，每年均有发病。2年前病情加重，肺功能测定后，诊断为慢性阻塞性肺疾病，离院后雾化吸入硫酸沙丁胺醇气雾剂及口服孟鲁司特片控制症状。近5 d上述症状再次发生并加重，咳嗽痰液不易咳出，呈拉丝状，为进一步诊治入我院呼吸科。本次发病以来，患者咳嗽、喘息、气短不适较重，间断感头晕、头痛不适。入院查体：体温（T）36.7℃，脉搏（P）64次/分，呼吸（R）26次/分，血压（BP）130/80 mmHg，神志清醒，查体合作，专科情况：口唇发绀，咽充血，桶状胸，叩诊过清音，呼吸音弱，两肺底可闻及湿罗音，余正常。辅助检查：血常规、尿常规、甲功三项、凝血四项、血气分析均正常，肝肾功能：白蛋白38 g/L、总蛋白59 g/L，其余值正常；2019年4月25日胸部CT：右肺下叶结节影。初步诊断：①慢性阻塞性肺疾病急性加重；②前列腺增生。 因患者近3个月有反复入院和反复使用抗细菌药物史，结合患者有咳嗽痰液不易咳出、痰液呈拉丝状，医师考虑肺部真菌感染可能，留取痰培养查致病菌，抽血测定G、GM试验，给予氟康唑氯化钠注射液经验性抗真菌治疗；并给予吸入用布地奈德混悬液、吸入用异丙托溴铵溶液、注射用多索茶碱和孟鲁司特钠片抗炎平喘对症治疗。4月26日血化验示G试验：135.1 pg/mL；GM试验：32.67μg/L，均高于正常值；4月29日痰培养检出朗比可假丝酵母菌，药敏结果示：氟胞嘧啶敏感、氟康唑中介伊曲康唑敏感和伏立康唑敏感；5月5日，患者咳嗽未好转，痰液呈拉丝状，仍然不易咳出。鉴于患者病情未好转及化验结果，医师考虑氟康唑氯化钠注射液抗真菌疗效不佳，改用口服伏立康唑片（生产厂家：Pfizer Italia S.r.l，批号：00013766）0.2 g口服，2次/日对症治疗（首剂未加倍）。5月6日患者出现视物模糊和幻视症状；5月7日患者出现胡言乱语、意识障碍、呼吸窘迫等症状；5月8日患者精神异常加重、呈昏睡状态。临床药师查房，询问患者用药的过程，仔细查阅病人的病历资料，和医生探讨患者目前状况是否因疾病因素所致，急查血气分析（动脉血）：酸碱度7.434，氧分压92 mmHg、二氧化碳分压39 mmHg，钾离子4.17 mmol/L，钠离子137.9 mmol/L，氯107 mmol/L，余值正常；肝肾功能正常。随后排查是否药物引起，因伏立康唑片是新加药，说明书有幻觉和视觉不良反应，所以建议停伏立康唑片，观察病情进展，医师采纳。5月9日患者上述症状稍有好转；5月10日患者意识恢复正常；5月11日患者视力基本恢复正常；5月16日患者病情好转，出院。 患者2，男，58岁，主因“咳嗽、咳痰2月，咯血4 h”于2019年5月11日入我院呼吸科。既往史：12年前因咯血住我院，行支气管动脉栓塞术，后期支气管镜检查，考虑肺结核，抗结核治疗8个月，治愈。患者于2个月前无明显诱因出现咳嗽、咳痰，痰为黄色黏痰，偶有黑色痰，以晨起为著，无明显喘息、气短，未予系统诊治。今晨5时患者出现咯血，量约300 mL，呈鲜红色，伴有血块，无胸痛、发绀，无头晕，无恶心、呕吐，为求进一步诊治入院。入院查体：T 37.3℃，P 70次/分，R 18次/分，BP 140/70 mmHg，神志清醒，查体合作。专科情况：咽充血，口唇发绀，双肺呼吸音弱，未闻及明显干湿啰音，双下肢无水肿。辅助检查：血常规：中性粒细胞76.1%，余值正常；降钙素原（PCT）0.03 ng/mL；白介素6：8.76 pg/mL；2019年5月11日胸部CT示：左肺斑片状，其余检查正常。初步诊断：①咯血（原因待查）；②支气管动脉栓塞术后；③陈旧性肺结核。 患者因咯血入院，咳嗽、咳黄色黏痰，偶有黑色痰，疑有肺部感染，化验回示：血常规WBC 5.71×109/L、N%76.1%，余值正常；肝肾功能：ALT 17 U/L、AST 26 U/L、肌酐67.2μmol/L；钾离子4.02 mmol/L，钠离子141 mmol/L，氯112 mmol/L。给予酚磺乙胺注射液和垂体后叶注射液止血，注射用盐酸溴己新祛痰，莫西沙星注射液抗感染治疗，5月13日咯血好转，停用垂体后叶注射液。5月14日血化验示G试验：169.97 pg/mL；GM试验：3.15μg/L，显著高于正常值；5月16日患者出现发热，所以在莫西沙星抗感染的基础上加用伏立康唑片（生产厂家：Pfizer Italia S.r.l，批号：00013766）0.2 g口服，2次/日抗真菌治疗（首剂未加倍），用药3 d后患者逐渐出现：失静症、幻听幻觉、胡言乱语、肌张力增加、共济失调等症状；停用酚磺乙胺注射液、注射用盐酸溴己新和莫西沙星注射液。复查肝肾功能正常、血气分析和离子都在正常范围内。用药第6 d上述症状未改善并进行性加重，神经内科会诊，考虑中枢神经系统感染不除外，腰椎穿刺化验结果阴性，并给予利培酮片对症治疗，同一天临床药师查房，怀疑为伏立康唑引起的不良反应，建议停药，医生采纳，3 d后症状基本好转。 2 关联性分析 病例1，患者因有10年慢性阻塞性肺疾病病史，近2年反复入院，经查阅既往住院期间和离院后都曾用过布地奈德混悬液、吸入用异丙托溴铵溶液、孟鲁司特钠片和注射用多索茶碱控制病情，未出现过幻视和幻觉相关的不良反应。病例2，患者住院后，医师开具的医嘱有酚磺乙胺注射液、垂体后叶注射液、注射用盐酸溴己新祛痰和莫西沙星，用药期间未发生反应，出现幻视幻觉不良反应后，停药，病情未缓解，而且进行性加重，后追踪病人信息，2019年6月9日再次因咯血入院，用上述同样药物未发生类似反应，所以排除这些药物的可能性，2例患者发生不良反应与服用伏立康唑片有时间关联性，也与文献报道发生的时间接近[2]。所以伏立康唑引起该不良反应的可能性大，依据诺氏(Naranjo's)评估量表，2例不良反应相关性评分分别可以得到6分，所以为很可能有关[3]。 3 讨论 3.1 伏立康唑说明书不良反应列表，眼部异常视觉损害发生频率≥1/10，是常见不良反应。精神和神经系统异常中幻觉和意识模糊发生频率常见≥1/100但<1/10。Zonios等[4]在国立卫生研究院临床研究中心观察了72名接受伏立康唑治疗的患者，通过前瞻性研究记录伏立康唑相关毒性，结果表明幻觉的发生率为16.6％。西安交通大学第一附属医院临床研究中心人员检索了PubMed、Embase以及科克伦图书馆发表在2016年12月15日以前的文章，检索关键词“抗真菌药”和“伏立康唑”。视觉毒性：分析涉及3 940名患者，伏立康唑组的视觉毒性发生率为15.7％，其他抗真菌药物为4.2％；神经毒性：分析涉及3 036名患者，伏立康唑与其他抗真菌药物相比，精神和神经系统毒性发生率为16.1％，约为其他抗真菌药物的2倍[5]。国内也有文献报道[6-7]。通过这些研究表明伏立康唑视觉损害和精神异常发生频率较大。所以医师和药师在临床实践中，要告知服用伏立康唑的患者服用后可能有哪些不良反应发生，及这些不良反应的发生频率，并监护患者用药后是否有类似情况发生。 3.2 Qian等[2]研究某院2014~2017年ADR系统上报的36例伏立康唑不良反应，发生时间主要集中在给药后的前5 d，本案例也都发生在给药的前5 d。精神行为障碍发生时间最早，大约是1.08 d左右；视觉损害发生时间是1.88 d左右。Zou[8]分析的31例伏立康唑不良反应/事件发生在前5 d的占48.39%，所以临床药师监护患者用药时，重点监护患者用药的前5 d。 3.3 伏立康唑眼部异常和精神异常不良反应发生机制目前尚不明确。伏立康唑口服吸收迅速且完全，绝对生物利用度约为96%，稳态浓度下伏立康唑的分布容积为4.6 L/kg，提示本品在组织中广泛分布。伏立康唑眼部异常和精神异常不良反应，可能与服药后药物易通过血脑屏障、脑组织中的浓度高有关[9]。Kinoshita等[10]在猴子身上的研究结果也表明，视网膜双极细胞功能在接受伏立康唑治疗时受到了选择性和可逆性影响，结果提示伏立康唑可诱导视网膜上双极细胞的杆状和锥状通路，选择性和可逆性影响视神经功能，这种可逆性被认为与伏立康唑引起的人类视觉障碍的瞬时方式相对应。 3.4 研究[11]表明，伏立康唑体内药动学呈基因多态性，影响因素较多，个体间差异明显。Jin等[12]检索了MEDLINE、EMBASE、ClinicalTrials.gov、Cochrane和3个中国文献数据库，确定伏立康唑的最佳谷浓度，并评估其与功效和安全性的关系。共纳入21项研究，涉及1 158名患者，分析表明，波谷浓度>4.0 mg/L与精神毒性风险增加相关，视觉障碍和发病率与浓度没有显著相关性。也有研究[13]报道，伏立康唑血药浓度>5.5 mg/L时出现精神症状的几率达30%。所以用伏立康唑抗真菌感染时，应动态监测血药浓度，适时调整剂量，保障患者用药安全。本实例的2例患者因医院无相关设备未进行伏立康唑血药浓度监测，不能确定血药浓度与不良反应的关系。 3.5 本案例的2位患者：病例1停药后幻视幻觉不良反应3 d后缓解，预后良好；病例2停药后，服用利培酮对症治疗，3 d后症状缓解，2例患者都无任何后遗症。Sakurada等[14]报道103例恶性血液病患者服用伏立康唑后出现视幻觉的调查，其中15例(14.6%)报告在第1~7 d出现视幻觉，3例出现了持续2~12 d的短暂症状，6例患者在整个治疗过程中出现了幻觉，6例患者的症状持续时间未知；15例(60%)视幻觉患者中有9例出现视觉障碍，但他们没有发展成严重的精神疾病。也有文献报道，患者在伏立康唑治疗期间出现幻视和幻觉不良反时，如果及时停药，不需要精神类药物对症治疗，症状一般在24 h~2周后基本消失，无任何后遗症[15-18]。 3.6 该药治疗Yang等[19]研究9例患者用伏立康唑出现不良反应时血药浓度均符合患者有效治疗浓度范围（>1μg/mL），其中有4例血药谷浓度超过了预期治疗浓度范围（1.0~5.0μg/mL），9例患者通过减量动态检测药物谷浓度（血药浓度>1μg/mL），结果8例不良反应症状消失或好转，证实了减量治疗的可行性。Bayhan等[9]报道1例患者出现幻视幻觉后，由静脉注射伏立康唑改为口服伏立康唑后，幻视幻觉逐渐消失。所以对于危重患者，建议通过改变剂型或减量来控制血药浓度，从而缓解幻视和幻觉不良反应。 4 结语 伏立康唑是临床常用抗真菌药，医师和临床药师参与临床实践过程中，需重点关注用该药的患者，用药前要向患者交代该药常见的不良反应；用药过程中，要适时监测患者体内血药浓度是否在预期治疗浓度范围内。如发生不良反应，医师和药师需同心协力，找到正确的解决途径，保障患者用药安全、经济、有效。
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发表于 2022-11-23 08:56:55
