原文阅读： 作者 许元宝，方会慧，夏 泉，葛朝亮 ( 安徽医科大学第一附属医院药剂科，国家中医药管理局中药化学三级实验室，合肥 230022) ［摘要］ 目的: 了解伏立康唑不良反应的特点及规律，为临床安全合理用药提供参考。方法: 对某三甲 医院 2015 年 10 月 1 日—2017 年 1 月 31 日应用伏立康唑发生不良反应的 64 例住院患者病例资料进行回顾 性调查，分析统计患者性别、年龄、过敏史、基础肝功能、用药情况、治疗药物监测情况、不良反应的发生时间、 累及系统、临床表现及转归情况等。结果: 64 例发生伏立康唑相关不良反应的患者中，男性比例高于女性， 80 岁以上老年患者比例最高。不良反应主要累及神经系统( 46 例次，占 51． 7% ) ，临床表现以精神亢奋和幻 觉最为常见; 不良反应发生的中位时间为 1． 5 ～ 8 d; 有13 例进行伏立康唑治疗药物监测，浓度范围为1． 83 ～ 24． 63 mg·L － 1 ; 对伏立康唑血药浓度可能有影响的药物有质子泵抑制剂、氟喹诺酮类、大环内酯类; 大多数不 良反应/事件均好转/痊愈。结论: 应加强对伏立康唑不良反应的监测，尤其是联用与伏立康唑有相互作用的 药物时，必要时行治疗药物监测。 ［关键词］ 伏立康唑; 不良反应; 血药浓度监测 ［中图分类号］ Ｒ969． 3 ［文献标志码］ A ［文章编号］ 1003 － 3734( 2019) 13 － 1661 － 04
伏立康唑( voriconazole，VＲC) 为三唑类广谱抗 真菌药，对念珠菌属( 氟康唑耐药的念珠菌，如光滑念珠菌、克柔念珠菌) 、曲霉菌属、隐球菌、足放线病菌属均有较强的抗真菌活性。伏立康唑于 2002 年 5 月在美国被批准上市，目前正逐渐成为临床治疗 深部真菌感染的新药物选择，被多个指南推荐用于侵袭性真菌感染的治疗，尤其是曲霉菌感染，用药越来越普遍，其用药安全性也受到越来越多的关注。 为了解伏立康唑不良反应的发生率、临床特点、危险因素及转归，本研究对某三级甲等医院 2015 年 10 月 1 日—2017 年 1 月 31 日期间应用伏立康唑发生不良反应的 64 例住院患者的病例资料进行回顾性分析，以期为临床安全、合理用药提供参考。
资料与方法 1 资料来源 对某三级甲等医院2015 年10 月1 日—2017 年 1 月 31 日期间应用伏立康唑发生不良反应的 64 例 住院患者病例资料进行回顾性研究。
2 研究内容与方法 利用医院信息管理系统及电子病历系统检索使 用伏立康唑的患者病历号，详细记录患者的一般情况和用药情况。根据国家药品不良反应监测中心制 定的药物不良反应( adverse drug reactions，ADＲ) 判断标准评价因果关系，评价为肯定有关、很可能有关、可能有关、可能无关，前 3 项判定为伏立康唑的不良反应，分析统计发生不良反应的患者性别、年龄、过敏史、基础肝功能、用药情况、治疗药物监测 ( therapeutic drug monitoring，TDM) 情况、ADＲ 发生 时间、ADＲ 累及系统、临床表现及转归情况等。
结 果 根据不良反应的判断标准，64 例不良反应中判定为肯定有关者 0 例，很可能有关者 41 例，可能有 关者 23 例( 存在合并用药，如喹诺酮类、他克莫司 等影响，或未停用伏立康唑) ，严重不良反应 0 例， 一般者 64 例，新不良反应 0 例。
1 患者基本情况 64 例患者中，男性 42 例，女性 22 例，男性比例高于女性。患者平均年龄为( 64. 3 ± 18. 9) 岁，80 岁以 上老年患者发生比例最高，具体年龄段的分布见表 1。患者基础肝功能谷丙转氨酶( ALT) 为( 29. 6 ± 23. 8) U·L － 1，谷草转氨酶( AST) 为( 29. 0 ± 19. 4) U·L － 1，有 14 例患者在用药前 ALT 和( 或) AST 水平有不同程度的升高。既往有药物过敏史者 6 例，分别为青霉素( 3 例) 、头孢类( 1 例) 、磺胺类( 1 例) 、 白蛋白( 1 例) 。
2 伏立康唑用药途径与给药剂量 本研究中，口服 13 例，占 20． 3% ; 静脉滴注 51 例，占 79． 7% 。静脉滴注发生 ADＲ 的比例远高于 口服。伏立康唑的用法用量中，仅 21 例患者使用了负荷剂量，其余 44 例仅使用维持剂量 0． 2 g /0． 15 g / 0． 1 g，q12h 或 0． 2 g，qd。所有 ADＲ 病例的给药剂 量均未超过说明书的规定用量。
3 伏立康唑 ADＲ 累及的系统及临床表现 伏立康唑 ADＲ 最常累及的是神经系统，精神亢奋和幻觉是最常见的临床表现。具体见表 2。
4 伏立康唑不良反应发生的时间 伏立康唑所致 ADＲ 的发生时间不同。一般皮 疹及胃肠道反应发生较早; 肝肾损害发生较晚。如， 1 例皮疹发生在用药后 3 h，1 例肝功能异常发生在 用药后 D14。不同 ADＲ 的出现时间见表 3。
5 伏立康唑治疗药物监测 本研究的 64 例 ADＲ 患者中，仅有 13 例进行伏 立康唑治疗药物监测，浓度范围为1． 83 ～ 24． 63 mg· L － 1，具体的监测血药浓度分布情况见表 4。
6 伏立康唑合并用药情况 64 例 ADＲ 中，伏立康唑合并使用药物较多。 其中，对伏立康唑血药浓度有影响的药物主要有: 质 子泵抑制剂、氟喹诺酮类、大环内酯类。如，奥美拉 唑 8 例，雷贝拉唑 4 例、左氧氟沙星 6 例，克拉霉素 1 例。
7 伏立康唑不良反应的处理及转归情况 本研究中，不良反应均较轻微，无严重不良反 应，也未发生因不良反应死亡或病情加重的病例。 39 例患者停用伏立康唑，15 例未停药，7 例患者减 量，3 例静脉改为口服。不良反应大多数均好转，有 1 例肝损伤未好转，有 3 例患者出院未知恢复情况。
讨 论 近年来，伏立康唑已在临床广泛应用于侵袭性真菌感染的治疗。本研究收集到的伏立康唑所致 ADＲ 病例中，主要为神经系统症状、肝脏损害、皮疹、消化道反应、视觉改变等。伏立康唑出现的 ADＲ 一般为一过性，停药、减量或给予对症处理后症状即减轻或消失。
本研究中，80 岁以上老年患者伏立康唑 ADＲ 比例高( 29． 7% ) 。伏立康唑说明书提示老年患者 的血药浓度较年轻患者大约高 80% ～ 90% ，因此高 龄患者应用伏立康唑时，由于自身对药物的耐受能 力与代谢能力较差，更易发生 ADＲ，临 床 应 密 切 观察。 本研究中，伏立康唑发生率最高的不良反应是 神经系统症状，主要表现为精神亢奋、幻觉、睡眠不佳、头晕、耳鸣等，一般出现在用药后的 D4，最早为 用药后 D1，最迟为 D12，停药后症状均好转，部分患者减量或未停药，也逐渐耐受。文献报道，血清 ALT 和 AST 水平异常为精神症状不良反应发生的危险因素［1］，与氟喹诺酮类药物联用时，更易发生幻视 和幻觉［2］。本研究收集的发生不良反应的 64 例患 者中，有 14 例患者在用药前 ALT 和( 或) AST 水平 有不同程度的升高，有 10 例联合使用氟喹诺酮类。 因此，肝功能异常尤其是肝硬化患者应减量使用伏立康唑，尤其是合并使用氟喹诺酮类时，注意警惕出现神经系统症状。若出现神经系统症状，可根据病情减量或停用伏立康唑。
本研究中，有 16 例患者出现不同程度的肝脏损 伤，主要表现为肝功能检验值［ALT 或碱性磷酸酶 ( alkaline phosphatase，ALP) ］异常，均未出现相关临床症状。患者平均在使用伏立康唑治疗后 8 d 出现 肝功能异常，其中有 1 例停药后恢复情况未知，其余给予对症处理或停药后均恢复正常。研究认为使用 伏立康唑疗程较长( ≥10 d) 合用莫沙必利、莫西沙 星等具有肝损伤的药物是伏立康唑肝损伤的危险因素［3］。因此，建议在临床应用伏立康唑时注意监测 患者肝功能，尽量减少合并使用肝损伤药物。
本研究中仅有 13 例患者行治疗药物监测，患者 血药浓度分布在 1． 83 ～ 24． 63 mg·L － 1，个体差异性较 大。其中，血药浓度 ＞ 4． 0 mg·L － 1者 7 例，占 53． 8%。 研究表明，伏立康唑的血药浓度与不良反应存在相 关性。Pascual 等［4］和 Dolton 等［5］发现，伏立康唑血 浆谷浓度≥5． 0 mg·L － 1时，神经系统不良反应发生 率可高达 32% 。Hagiwara 等［6］报道，因肝损伤而终 止治疗的患者伏立康唑血药浓度多 ＞ 4． 0 mg·L － 1。 伏立康唑血药浓度为 2 和4 mg·L － 1的肝损伤的发生 率分别为 1． 6% 和 21． 6% 。血药浓度每升高 1 mg·L － 1，ALT，AST 和 ALP 升高 7% ～ 17% 。Luong 等［7］开展的一项荟萃分析纳入了 24 项临床试验，不良反 应的合并分析显示伏立康唑血药浓度超过治疗浓度 ( 4． 0 ～ 6． 0 mg·L － 1 ) ，不良反应的发生率大大增加。 伏立康唑多用于疑难重症感染患者，合并用药多。 结合文献，对伏立康唑血药浓度有影响的药物主要 有质子泵抑制剂、喹诺酮类、大环内酯类。本研究 中，合并用药主要有奥美拉唑 8 例，雷贝拉唑 4 例、 左氧 氟 沙 星 6 例，克 拉 霉 素 1 例。伏 立 康 唑 是 CYP2C19，CYP2C9 和 CYP3A4 的底物，也是其抑制 剂，往往与体内多数药物存在潜在的相互作用。文 献报道最多的是伏立康唑联合质子泵抑制剂导致的 不良反应/事件。质子泵抑制剂( 如奥美拉唑、埃索 美拉唑) 为 肝 药 酶 CYP2C19 抑 制 剂，致 使 作 为 CYP2C19 底物的伏立康唑血药浓度升高，从而导致 药物不良反应/事件的发生［8］。另有研究认为，伏立康唑与奥美拉唑合用时，奥美拉唑会增加体内伏 立康唑的血药浓度，但增加的伏立康唑血药浓度仍 在其治疗窗之内［9］。因此医务人员在合并用药时 一定要慎重，且有条件的应进行血药浓度监测，并结 合患者具体情况进行综合分析，及时调整剂量，实施个体化给药，确保用药安全有效。
综上，临床应用伏立康唑时，应加强对伏立康唑 ADＲ 的监测，尤其是联用与伏立康唑有相互作用的 药物时，有条件的医院应进行治疗药物监测，促进临 床安全合理用药。药师也可以以此为切入点开展伏立康唑安全性的重点监测，及时发现较少见或是容 易与某些疾病临床表现相混淆的不良反应。根据患 者具体情况及时调整剂量，避免不必要的合并用药， 提高临床合理用药水平，有效预防 ADＲ 的发生。
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发表于 2023-8-14 09:19:35
