第二代三唑类抗真菌药伏立康唑

弘药在线

伏立康唑 (v o r i c o n a z o l e) 是氟康唑的衍生物, 是对各种酵母菌和丝状真菌具广谱活性的三唑类抗真菌药物, 对曲霉属真菌有杀菌作用。动物模型和临床研究获得的初步数据显示对治疗念珠菌病和曲霉病有良好的前景。目前关心的是对本品产生耐药性和与其他唑类抗真菌药物之间的交叉耐药性问题。对于治疗潜在致命性真菌感染来说, 本品是一种受欢迎的治疗方法。

1 作用机制

       所有唑类抗真菌药都具有相同的作用模式, 即抑制麦角甾醇的合成, 后者是真菌浆膜的必需组成部分。麦角甾醇在细胞浆膜中的确切作用尚不完全清楚, 但一般认为它起到了与高等真核细胞浆膜中胆固醇相似的作用。生化抑制研究发现酿酒酵母在少量麦角甾醇存在的环境中能够生长, 但同时必须有大量其他合适的甾醇来维持其物理特性, 例如熔点和胞膜流动性 (膨胀功能, b u l k f u n c t i o n) 。这种现象表明在正常的真菌细胞中麦角甾醇具有其他甾醇不能取代的与激素相同的激发功能以及其他甾醇能够被利用的膨胀功能。几项研究显示, 唑类抗真菌药的分子靶位是细胞色素P 4 5 0依赖性羊毛甾醇1 4α-脱甲基酶 (P 4 5 0L D M) , 它能催化脱去羊毛甾醇C-1 4上的甲基。羊毛甾醇脱甲基是真菌麦角甾醇和哺乳动物胆固醇合成的重要步骤。在分子氧和还原型辅酶Ⅱ存在的情况下, 脱甲基化反应在三个连续的氧化步骤中被P 4 5 0L D M催化。还原型辅酶Ⅱ对于催化反应很重要。羊毛甾醇既不能支持激发功能, 也不能支持膨胀功能。羊毛甾醇C-1 4上巨大的甲基基团会插入浆膜, 通过立体位阻干扰胞膜的分子结构, 或是通过改变浆膜的流动性而对其功能产生不良的影响。

2 体外敏感性

       人们已经研究过病原性酵母菌、丝状真菌和二形性真菌等多种真菌对本品的体外敏感性。本品对病原性酵母菌的MIC90为1μg/ml, MIC范围为0.03~1μg/ml, 与氟康唑相似。MIC90数值略有增高的菌株为非白色念珠菌 (如脱毛念珠菌, 克鲁斯念珠菌, 吉利蒙念珠菌) , 这些真菌在体内对氟康唑耐药。另一方面, 尽管本品在体外对耐氟康唑的白色念珠菌的MIC90值有所上升, 但是仍然有极好的抗菌活性。比较发现, 伊曲康唑的MIC高于本品, 而posaconazole和ravuconazole的MIC与本品相似。

      本品对脱毛念珠菌的MIC90仅为posaconazole和ravuconazole的1/5。本品对病原性酵母的抗菌活性较氟康唑高, 这也反映在它对P450LDM的抑制作用中。 本品能够杀死曲霉菌。这与唑类药物对病原性酵母菌 (如白色念珠菌) 的抑菌活性形成了鲜明对照。此外, 包括本品在内的三唑类药物对丝状真菌具有杀菌活性, 且对未萌芽和萌芽的分生孢子的杀菌活性几乎无差异。比较各种第二代三唑类药物对烟曲霉的杀菌活性发现, 其杀菌活性相同, 但是弱于两性霉素B。

       第二代三唑类抗真菌药对酵母具抑菌作用而对曲霉菌具杀菌作用的原理尚不明了, 但有几种解释值得考虑。第一, 本品对烟曲霉的P 4 5 0L D M的抑制活性比对白色念珠菌酶的约强1 0 0倍。对这两种酶的I C5 0值分别为0.053和4.3μmol/L。本品对曲霉菌酶的极好的活性有可能导致完全抑制麦角甾醇的合成, 并引起细胞死亡。但对念珠菌酶来说, 这种抑制是不完全的, 生成的少量麦角甾醇将起到引起细胞生长和繁殖的激发剂的作用。第二, 作为P 4 5 0L D M抑制的结果, 甲基化前体的蓄积可能对曲霉菌比对酵母更有毒性。第三, 三唑类抗真菌药物通过线粒体介导的次级效应导致曲霉菌死亡, 而病原性酵母和念珠菌通过兼性无氧代谢仍能存活。高浓度时, 则通过直接干扰胞膜的功能起作用。这些药物可能具有非特异性效应, 其机理尚不清楚。然而, 这些能模仿某些甾醇的分子有可能被插入到胞膜, 结果严重影响浆膜的功能。

3 耐药性

      本品用于临床不久, 即在临床白色念珠菌分离菌株中出现急性耐药现象。由于所有唑类抗真菌药均作用于相同的分子靶位 (P 4 5 0L D M) , 分离菌对多种唑类抗真菌药物的交叉耐药性很常见。体外实验已显示, 耐氟康唑的白色念珠菌临床分离株对本品的敏感性也降低了。同样, 实验室分离到的耐伊曲康唑的烟曲霉对本品的敏感性也降低了。虽然白色念珠菌和烟曲霉对氟康唑和伊曲康唑的耐药性很强, 但本品对它们的M I C很低, 足以在临床上用于治疗这些分离菌株引起的感染。

4 药动学和代谢

      本品有口服和静注两种剂型。口服给药后迅速吸收, 血浆达峰时间为1~2小时。生物利用度高达9 6%。食物可影响药物的吸收, 因此应在进食后1~2小时服药。在稳态时, 口服本品2 0 0 m g, 一日2次, 血浆峰浓度和谷浓度分别为2.1~4.8和1.4~1.8mg/L。儿童血浆水平与成人服用相当剂量一致。分布容积低 (2L/kg) 表明药物广泛分布于身体组织和体液中。与血浆蛋白的结合率大约为6 5%;唾液浓度大约为血浆浓度的2/3, 在脑脊液中的浓度与血浆相同。本品的消除半衰期为6小时。药物通过肝细胞色素P450酶系代谢, 主要为CYP2C19, 其次为CYP2C9和CYP3A4。已鉴别出8种代谢产物, 3种是主要的。代谢产物通过尿液排泄;尿中检测到的原形药物不到5%。肾受损者未发现药动学改变和血浆蛋白结合率的变化。

5 临床疗效

      初步资料显示, 本品控制口咽及食管白色念珠菌病和侵入性曲霉病有效。研究对象为晚期H I V感染者和有免疫功能缺陷的病人。值得注意的是, 感染曲霉菌的免疫受损病人使用本品后出现了令人鼓舞的结果, 而用常规两性霉素B治疗则无效。R h u n k e等给6例氟康唑治疗无效的食管白色念珠菌病患者口服本品2 0 0m g, 一日2次, 取得了可喜的结果。本品对氟康唑治疗前的分离菌株的M I C较低, 但对经氟康唑治疗的分离菌株的M I C却有所增高, 表明治疗中使用氟康唑后可使对本品的敏感性下降。

      一项涉及8 0 0例病人的大型多中心研究比较了本品和两性霉素B在经验治疗持续发烧且中性粒细胞减少的病人中的使用情况。两者有效率相似, 但本品组病人真菌严重感染明显较少 (P=0.0 2) , 而两性霉素B组的毒性和肾功能损害更加常见。从一项安慰剂对照研究得到的初步数据表明, 本品治疗患有侵入性真菌感染的免疫受损儿童是安全有效的。另一项比较本品和两性霉素B治疗侵入性曲霉病的Ⅲ期临床研究正在进行中。

目前, 本品用于隐球菌病、镰刀菌病、足放线病和其他罕见真菌感染的治疗, 已取得了令人鼓舞的结果。

6 剂量和用法

      治疗口咽/食管白色念珠菌病, 口服一日2次, 每次2 0 0 m g。静脉注射, 剂量为3~6 m g/k g, 每1 2小时给药1次。在某些研究中, 治疗开始时先静脉注射负荷剂量, 随后给以维持剂量, 最后转为口服。

7 不良反应

      本品是一个相对安全的药物。不良反应少见, 其中包括肝转氨酶升高 (1 0%~1 5%) 、皮疹 (1%~5%) 和短暂的剂量相关性视觉障碍 (8%~1 0%) 。与其他唑类抗真菌药物相同, 其血浆转氨酶水平轻度升高, 停药后可恢复正常。视觉问题包括视力模糊和光亮感增强。动物模型中未发现与视觉问题有关联的形态学相互作用。极少数情况下可能发生严重的不良反应, 需停药。有肝或视觉功能障碍的病人需严密监护。尚无有关怀孕或哺乳妇女用药安全性的报道。

8 药物相互作用

      鉴于本品经肝脏代谢, 可以预见经细胞色素P 4 5 0介导的药物相互作用。初步数据显示本品可使环孢素、他克莫司和泼尼松的血药浓度升高。而苯妥因、利福平可使本品血药浓度下降, 利福喷汀可使其下降得少一些。因此, 禁与酶诱导剂如利福平、巴比妥类和卡马西平伍用。奥美拉唑可以轻度增加本品的血浓度。

      本品可增强华法林延长凝血酶原时间的作用。同时使用雷尼替丁、西咪替丁和阿奇霉素未观察到药物相互作用。和其他唑类抗真菌药一样, 本品与特非那定、西沙必利、阿司咪唑、喹诺酮类药物有相互作用。与伊曲康唑不同, 本品不影响地高辛的药动学性质。同样, 与HIV蛋白酶抑制剂茚地那韦 (indinavir) 也未见药动学的相互作用。

      早期临床数据表明, 本品具有广谱杀菌活性、良好的药动学和安全特性, 是一种前景良好的三唑类抗真菌药物。对于抗真菌治疗, 特别是在免疫受损者如危重住院病人、癌症病人、器官移植病人和艾滋病病人中,本品是一种受欢迎的治疗药物。目前尚需要补充有关安全性、临床有效性和可能引起耐药性的数据。除本品外, 尚有几种作用于不同靶位的新型抗真菌药正在研发中, 有可能为全身真菌感染的治疗带来新的希望。(作者：郑艳彬 吕迁洲 )