原文阅读： 伏立康唑是第2代三唑类抗真菌药，它通过抑制麦角固醇合成通路上的细胞色素P450羊毛固醇14α-去甲基化酶发挥抗真菌作用，对念珠菌属(对氟康唑耐药的念珠菌，如光滑念珠菌、克柔念珠菌)，曲霉菌属，隐球菌和足放线病菌属均有较强的抗真菌活性。伏立康唑具有抗菌谱广、生物利用度高、可通过血脑屏障以及耐受性良好等优点，近年来它在临床上得到了广泛的应用［1－3］。然而，随着伏立康唑临床使用频率的增高，其药物不良反应(adverse drug reaction，ADＲ)也日益突出，以神经功能损害、视觉损害、肝肾功能损害以及心血管系统损害较为常见。笔者结合临床报道，将伏立康唑ADＲ相关危险因素进行综述，以期为临床安全用药提供参考。 1 伏立康唑药动学特征 伏立康唑口服后吸收迅速而完全，给药后1～2 h达血药峰浓度(ρmax)，生物利用度＞90%;在组织中广泛分布，稳态浓度下的分布容积为4．6 L·kg－1;可通过肝脏细胞色素P450 2C19(cytochrome P450 2C19，CYP2C19)、CYP2C9和CYP3A4代谢，仅有少于2%的药物以原形经尿液排出。伏立康唑的终末半衰期与给药剂量有关，口服200mg后终末半衰期约为6 h。由于伏立康唑存在非线性药动学特征，所以其终末半衰期不能用于预测伏立康唑的蓄积或清除程度。另外，伏立康唑存在容量限制消除效应，口服和静脉给药均呈现出非线性药动学特点，且具有很大的个体差异性［4］。 2 患者因素 2．1 年龄 儿童处于生长发育阶段，特别是婴幼儿时期，肝肾功能等发育尚不健全，药物在其体内呈现的药动学和药效学与成人有较大差别;对许多药物的代谢、排泄和耐受性较差，ADＲ发生率比较高［5］。DOBY等［6］对10例年龄＜3岁的患儿体内伏立康唑血药浓度进行了监测，发现给药剂量(按体质量计算)不能预测患儿体内药物暴露量，年龄较小的患儿可能需要给予更高的给药剂量才能达到有效浓度(谷浓度＞1 mg·L－1)。吴婷婷等［7］检测了76例以常规推荐剂量静脉滴注或口服伏立康唑治疗侵袭性真菌感染患儿(年龄2个月至14岁)的99份血液标本谷浓度，结果显示给药剂量与血药浓度之间缺乏相关性(r=0．252，P=0．315);个体间和个体内血药浓度变异系数分别为97．0%和69．6%;年龄＜6岁的患儿与年龄＞6岁的患者相比，谷浓度要达到目标范围需要给予更高剂量的伏立康唑(6．1 mg·kg－1 vs 4．55 mg·kg－1，P＜0．05);5例患儿治疗中监测到谷浓度＜1 mg·L－1且疗效不佳，通过提高给药剂量使谷浓度达1 mg·L－1以上，最终治疗有效;2例谷浓度≥5．5 mg·L－1的患儿均出现肝功能异常。因此，低龄儿童在使用伏立康唑治疗时，往往需要给予更高剂量才能达到有效治疗浓度;伏立康唑的血药浓度具有高可变性，其浓度与疗效和安全性之间有很大关联。为了尽可能避免ADＲ的发生，对儿童体内伏立康唑血药浓度进行监测是非常有必要的。 随着年龄的增长，人体生理功能多有不同程度的衰退，故老年人对药物的吸收、代谢和排泄等能力均有所下降，从而更易发生ADＲ。CHENG等［8］对73例老年人(年龄≥60岁)和93例成年人(年龄＜60岁)体内伏立康唑的谷浓度进行了分析，结果显示老年人体内伏立康唑谷浓度明显高于成年人［(4．31±3．03)mg·L－1 vs(3．11±2．13)mg·L－1，P=0．001］;老年人体内伏立康唑谷浓度＞5 mg·L－1的患者比例显著高于成年人中(35．3%vs 15．4%，P＜0．001);老年人总体ADＲ发生率也高于成年人(49．3%vs 37．6%)，其中最常见的ADＲ是肝功能损害;当伏立康唑谷浓度＞5 mg·L－1时，老年人中碱性磷酸酶浓度升高的发生率高于成年人(P＜0．05)。ALLEGＲA等［9］对330例接受伏立康唑治疗的意大利患者进行了研究，结果显示药物谷浓度与年龄增长之间存在显著相关性。另外，多项国内研究［10－13］报道也显示老年人为伏立康唑相关ADＲ的高发人群。因此，在老年人群中应用伏立康唑时，需加强ADＲ监测。 2．2 性别 性别也是导致药物吸收、分布、代谢和排泄差异的重要原因之一。ALLEGＲA等［9］研究结果显示:男性的伏立康唑谷浓度明显高于女性;谷浓度＜1 mg·L－1的患者比例，女性有47．9%，而男性只有32．6%。因此，在伏立康唑给药剂量设置时需考虑患者的性别，以避免女性暴露药物量不足或男性暴露药物量过多。刘蕾等［13］报道了53例男性和33例女性患者的伏立康唑ADＲ发生情况，结果显示伏立康唑在男性中的ADＲ发生率为35．85%，显著高于女性患者的24．24%。性别对伏立康唑ADＲ的影响，可能源于不同性别中存在细胞色素P450同工酶介导代谢差异、性激素水平差异以及人体成分中的脂肪百分比差异。因此在临床实际应用伏立康唑的过程中，应该将性别纳入考虑的因素中。 2．3 体质量 一般来说，肥胖症患者的CYP3A4酶活性降低，使主要经CYP3A4酶代谢的药物总体清除率下降。结合伏立康唑的体内代谢过程，它在肝脏也经CYP3A4酶代谢，故伏立康唑血药浓度也可能会受到肥胖的影响。KOSELKE等［14］比较了肥胖(体质量指数＞35 kg·m－2)与正常体质量(体质量指数18．5～24．9 kg·m－2)患者在服用伏立康唑(4 mg·kg－1，q12h)后体内伏立康唑谷浓度和毒性，结果显示肥胖组患者体内伏立康唑谷浓度显著高于正常体质量组(6．2 mg·L－1 vs 3．5 mg·L－1，P＜0．000 1)，且肥胖组中伏立康唑超治疗水平(谷浓度＞5．5 mg·L－1)的患者比例也显著高于正常体质量组(67%vs 17%，P＜0．000 1)，但肝毒性和神经毒性发生率在2组之间差异未见统计学意义。ＲICHAＲDS等［15］给予肥胖患者(体质量指数＞35 kg·m－2)高剂量的伏立康唑(日剂量12 mg·kg－1，给药方案为6 mg·kg－1，bid)治疗，其体内伏立康唑谷浓度超过治疗浓度(谷浓度＞5 mg·L－1)的患者比例为50%，而非肥胖患者为37%。将肥胖患者伏立康唑日剂量下调近30%后可使其治疗浓度稳定在治疗浓度范围内，并且维持剂量与非肥胖组患者的总剂量几乎相同。ALLEGＲA等［9］观察到体质量指数的预测作用，较低的体质量指数有较高的药物浓度。从上述研究可以看出，患者的体质量指数对伏立康唑血药浓度有一定的影响，也可能会对伏立康唑ADＲ发生率产生一定的影响。因此在临床实际应用中，为了减少不良反应的发生，建议肥胖患者在使用伏立康唑时需根据理想体质量给药或调整后体质量给药。 2．4 肝功能不全 伏立康唑主要经肝脏代谢，而肝功能不全者的代谢能力降低，可能导致伏立康唑体内浓度升高，从而使ADＲ发生率增加。SOLSMUOZ等［16］采用匹配队列比较法，以两性霉素B脂质体为对照，研究了伏立康唑对严重肝功能不全患者的肝毒性。结果显示，接受伏立康唑治疗的患者中69%在治疗期间出现肝功能恶化，其中转氨酶升高占35%，胆汁淤积占15%，或者两者兼而有之占45%;初始负荷剂量＞300 mg(4．5 mg·kg－1)与肝毒性风险之间有相关性(P＜0．001)。而对照组中只有10．3%的患者出现左心室颤动。WANG等［17］比较了肝硬化患者口服或静脉注射伏立康唑维持剂量(A组)或维持剂量减半(B组)的伏立康唑相关的不良事件，结果显示在中重度肝硬化患者(Child-Pugh B和C级)中，2组的伏立康唑谷浓度之间差异无统计学意义，但A组不良事件发生率显著高于B组(26．5%vs 15．9%)。因此，建议根据患者肝功能不全的严重程度调整伏立康唑的给药剂量，如对于轻度至中度肝功能不全的肝硬化患者(Child-Pugh A或B)，可以采用剂量减半［18］;对于Child-Pugh B级和C级肝硬化患者或者肝移植术后严重肝功能不全患者，推荐剂量和减半维持剂量可能都不合适，应慎用伏立康唑，并及早监测伏立康唑谷浓度，以避免不良事件的发生。 2．5 肾功能不全 伏立康唑静脉制剂中掺入磺丁基β环糊精钠(sulfobutylether-β-cyclodextrin，SBECD)，作为其增溶赋形剂。由于SBECD会在肾脏中积累，故肾功能不全患者使用伏立康唑静脉制剂时可能会加重肾脏负担，但目前临床研究结果并未提示肾功能不全患者使用静脉制剂会增加肾毒性的风险。LILLY等［19］评估了静脉注射伏立康唑与其他2种不含SBECD的抗真菌药物对肾功能受损患者的安全性。该研究纳入了128例肌酐清除率(creatinine clearance，Ccr)＜50 mL·min－1的患者，其中55例接受卡泊芬净治疗，54例接受氟康唑治疗，19例接受伏立康唑治疗，结果显示伏立康唑组的急性肾损伤发生率与其他2组相比差异无统计学意义，表明与不含SBECD的抗真菌药物相比，使用含SBECD的伏立康唑不会增加肾毒性的风险。ABEL等［20］开展了2项前瞻性多中心平行对照试验，其中试验A中，纳入肾功能正常、轻度损害、中度损害和重度损害各6例患者，给予伏立康唑200 mg，po治疗48 h后测定血药浓度;试验B中，纳入6例男性肾功能正常患者和6例男性肾功能中度损害患者，使用含SBECD的伏立康唑给药7 d(第1天:6 mg·kg－1，iv gtt，bid;第2～6天:3 mg·kg－1，iv gtt，bid;第7天:3 mg·kg－1，iv gtt，早上给药)，于最后1次给药后36h测定血药浓度。结果显示伏立康唑的药动学特征不受肾功能损害程度的影响，但SBECD的清除率与患者肌酐清除率之间相关(r 2=0．857)。NEOFYTOS等［21］研究虽然没有观察到给予伏立康唑后对肾功能恶化的影响，但由于肾功能不全患者SBECD的累积，推荐Ccr＜50 mL·min－1的患者口服给药。KISEＲ等［22］评估了SBECD、伏立康唑和伏立康唑N-氧化物在接受连续性肾脏替代治疗(continuous renal replacement therapy，CＲＲT)的危重患者中的药动学，并确定CＲＲT是否足以去除SBECD以允许使用伏立康唑静脉注射而无SBECD显著累积的风险。结果显示连续静脉血液滤过(continuous venovenous hemofiltration，CVVH)占SBECD总体清除率的86%，表明CVVH能有效地去除SBECD，静脉注射标准剂量的伏立康唑可以用于接受CVVH的患者。
虽然目前证据并未表明SBECD与肾功能损害相关，但在肾功能不全的患者中会发生不同程度的累积，故在使用静脉伏立康唑治疗肾功能不全的患者时需谨慎，应权衡利益和风险。 2．6 基因多态性 伏立康唑在体内主要经CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4酶代谢。CYP2C19基因多态性可影响伏立康唑的体内代谢，也可解释个体间的暴露差异。LI等［23］系统评价了CYP2C19多态性对伏立康唑治疗患者临床预后的影响。该研究共纳入10项研究，涉及598例患者，结果显示CYP2C19基因多态性与伏立康唑总体不良事件、肝毒性和神经毒性之间无显著相关性。李艺等［24］研究显示，1 935例行CYP2C19基因检测的患者中仅16例使用了伏立康唑，其中快代谢型、中代谢型患者ADＲ发生率分别为20%、45%，表明CYP2C19基因多态性与伏立康唑不良反应发生率之间存在相关性。李敏等［25］结果也显示慢代谢组的伏立康唑不良反应发生率分别显著高于快代谢组和中代谢组(P均＜0．01)。李宇等［26］认为不同CYP2C19基因型对伏立康唑有效性及安全性的影响也有差异。由于CYP2C19基因型中慢代谢型患者体内伏立康唑代谢较慢，药物在体内易蓄积，血药浓度明显高于其他代谢型人群，在增强疗效的同时也增加了ADＲ的发生［27］。 目前CYP2C19基因型与临床结局之间关系的证据仍不足，仅根据CYP2C19基因型指导伏立康唑临床用药并不一定达到较好的治疗效果，必要时可联合CYP2C19基因型检测与血药浓度监测来指导伏立康唑的临床个体化给药［28］。 3 药物相互作用 3．1 糖皮质激素 激素类药物主要通过CYP3A4酶代谢，因此对CYP3A4酶活性有影响的药物可与激素产生相互作用，增加或降低激素的体内暴露量。伏立康唑对CYP3A4酶有较强的抑制作用，与糖皮质激素联用可能会发生ADＲ［29］。 徐德铎等［30］报道了2例患者在联用甲泼尼龙与伏立康唑后出现双下肢肌无力，在停用伏立康唑后好转。胡琴等［31］报道了1例患者在联用伏立康唑和甲泼尼龙后出现躁动明显、幻听、幻视等谵妄症状。LI等［32］预测了伏立康唑和糖皮质激素之间的潜在相互作用，结果显示，与伏立康唑合用时地塞米松的ρmax和AUC0→∞分别增加了2．44倍和2．60倍;甲泼尼龙的ρmax和AUC0→∞分别增加了1．56倍和2．23倍，表明伏立康唑可显著增高地塞米松或甲泼尼龙的血药浓度，可能会导致糖皮质激素的ADＲ发生率增加。 3．2 质子泵抑制剂 质子泵抑制剂(proton pumpinhibitors，PPIs)经CYP2C19、CYP3A4和CYP2C9酶代谢，与伏立康唑合用会影响后者的血浆浓度。QI等［33］利用伏立康唑和PPIs的药动学参数，建立了可预测伏立康唑和各种PPIs之间潜在相互作用的模型，结果显示与奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑或雷贝拉唑合用时，伏立康唑的AUC0－t分别增加了39%、18%、12%和1%;与奥美拉唑联用时，伏立康唑谷浓度虽然有所增加，但仍低于5．5 mg·L－1，可继续保持在伏立康唑的治疗浓度范围内。BLANCO DOＲADO等［34］对比了奥美拉唑和泮托拉唑对伏立康唑血浆浓度的影响，结果显示泮托拉唑组(n=32)伏立康唑浓度显著低于奥美拉唑组(n=25)［(1．44±1．22)mg·L－1 vs(2．67±1．88)mg·L－1，P=0．013］，表明奥美拉唑对CYP2C19酶的抑制作用更大，但伏立康唑谷浓度在有无联用PPIs之间差异无统计学意义。 综上，PPIs对CYP2C19酶的抑制程度为奥美拉唑＞埃索美拉唑＞兰索拉唑＞雷贝拉唑，即奥美拉唑对CYP2C19酶抑制作用最强，而雷贝拉唑对CYP2C19酶抑制作用最弱［33］。即便与奥美拉唑联用，伏立康唑的血药浓度仍在治疗浓度范围内，故与PPIs联用时可不必调整伏立康唑的剂量。
3．3 免疫抑制剂 免疫抑制剂如环孢素和他克莫司是CYP3A4酶的底物，由于CYP3A4酶相互作用可能导致免疫抑制剂血药浓度的升高，增加患者发生ADＲ的风险［35］。仓怀芹等［36］报道了1例患儿在联用环孢素和伏立康唑后出现高血压及神经系统毒性。倪斌等［37］报道了1例免疫性血小板减少症患者在联用环孢素和伏立康唑后出现环孢素血药浓度显著升高而导致肝功能异常，经调整患者给药剂量后环孢素血药浓度达到平稳。张燕青等［38］报道了伏立康唑与他克莫司的相互作用，两者联用后导致他克莫司浓度显著增加。因此，服用免疫抑制剂的患者在应用伏立康唑治疗时，应综合考虑患者因素，并加强血药浓度的监测，及时调整药物剂量，既能达到良好的治疗效果又能避免ADＲ的发生。 3．4 华法林 香豆素类口服抗凝药华法林主要通过CYP2C9酶代谢，与伏立康唑有共同代谢途径，两者联用存在相互作用。YAMAMOTO等［39］回顾性分析了29例华法林联合氟康唑、伏立康唑或伊曲康唑的国际标准化比值(international normalized ratio，INＲ)，结果显示服用氟康唑的18例患者和服用伏立康唑的5例患者的INＲ分别从1．40增至2．94和从1．95增至2．89，服用伊曲康唑的6例患者则INＲ不受影响，表明氟康唑和伏立康唑增强了华法林的抗凝活性。PUＲKINS等［40］开展了一项双盲、安慰剂对照、双向交叉研究。该研究共纳入健康男性受试者17位，在第1～12天给予伏立康唑300 mg，po，bid或安慰剂，并在每个研究周期的第7天单次给予华法林30 mg，po。结果显示，联合伏立康唑组的凝血酶原时间的平均最大变化值为17 s，而安慰剂组为8 s，可见联合应用伏立康唑和华法林可使凝血酶原时间延长。因此，在伏立康唑与华法林联用时，建议监测伏立康唑的血药浓度和凝血酶原时间，以减少ADＲ的发生。 4 剂型因素 伏立康唑的水溶性低，国产伏立康唑常采用伏立康唑粉末和专用溶媒组合方式来提高溶解度，其专用溶媒成分为丙二醇和乙醇的灭菌混合溶液，使用时先溶于专用溶媒，再稀释于0．9%氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中。由于伏立康唑专用溶媒中含有乙醇，可能会与头孢菌素类药物(头孢哌酮舒巴坦、头孢米诺等)发生双硫仑样反应［41－43］。因此，在制定治疗方案时，除了需要注意药物本身的药物相互作用外，还需注意药品辅料(如溶媒)中的成分对合并用药的影响，以减少ADＲ的发生。 5 小结 随着伏立康唑在临床应用的日渐普遍，相关不良反应的研究也逐渐增多，目前已发现较多危险因素与伏立康唑ADＲ发生率增加有关。因此在临床应用中我们应重视相关危险因素，结合患者的具体情况制定个性化给药方案并做好用药监护，必要时进行CYP2C19基因检测以及伏立康唑血药浓度监测，以减少药物ADＲ的发生。
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发表于 2022-9-9 08:58:42
