造血干细胞移植患者中伏立康唑与环孢素及他克莫司的相...

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目的：

通过监测造血干细胞移植患者伏立康唑和免疫抑制剂(环孢素 A、他克莫司)的稳态血药谷浓度，探讨伏立康 唑与环孢素及他克莫司之间的作用。

方法：

回顾性分析 2016 年 6 月-12 月于宁波市第一医院血液科住院治疗的造血干细 胞移植患者的伏立康唑、环孢素 A 以及他克莫司的稳态血药浓度数据。

结果：

伏立康唑与环孢素 A 合用后，环孢素A 稳态谷浓度升高 41.55%(P<0.05)，伏立康唑稳态谷浓度下降 23.31%；伏立康唑与他克莫司合用后，他克莫司稳态谷浓度升 高 17.52%，伏立康唑稳态谷浓度下降 29.45%(P<0.05)。

结论：

伏立康唑联用环孢素 A 或他克莫司时，建议诊疗过程严密 监测免疫抑制剂及伏立康唑的血药浓度，以便及时调整治疗药物剂量，保障安全、有效、合理用药。

伏立康唑(voriconazole，VOZ)是一种广谱的抗 真菌药，FDA 批准 VOZ 用于治疗不能耐受其他药 物或其他药物无效的严重真菌感染以及侵入性曲 霉病，同时也可用于对氟康唑耐药的严重侵袭性念珠菌感染的治疗[1-3]。

环孢素 A(cyclosporin A，CsA)是一种广泛应 用于免疫性疾病治疗的高选择性、强效的免疫抑制剂，可显著提高重要脏器器官移植患者的存活率。CsA 主要经肝脏CYP3A4进行代谢，其血药浓度过高将引起一系列胃肠道反应、肝肾毒性及过敏反应等，过低则可导致急性排斥反应的发生[4-6]。 因此，器官移植术后患者定期监测CsA谷浓度是 优化治疗方案、避免药物不良反应的重要方式。

为了追求更好的免疫抑制效果及更低的不良反应发生率，第二代免疫抑制剂逐渐被挖掘并应 用，其中以他克莫司(Tacrolimus，FK506)为代表。 其药效强，急性排斥反应发生率低等特点，使其 逐渐成为继 CsA 后又一器官移植术后首选药物。 他克莫司药动学特征显示其主要经肝脏 CYP3A4 和 CYP3A5 代谢；同时，它也是 P-糖蛋白的底物， 因此许多药物可与其发生相互作用[7-8]。

如今，造血干细胞移植后真菌感染的预防和 治疗逐渐成为临床治疗的关注点。近年来耐药真菌菌株和新真菌菌株的出现日益普遍，临床上迫切需要新的抗真菌药物来对抗器官移植术后的真 菌感染。因其抗菌活性强、抗菌谱广等特点，VOZ 在真菌感染的治疗与预防上应用日益广泛。VOZ 通过肝脏 CYP2C19、CYP2C9 和 CYP3A4代谢[9-11]， 可能与多种药物之间存在相互作用，器官移植后 患者临床用药复杂，更应严格监测免疫抑制剂(如 CsA、FK506)与 VOZ 的血药浓度，以便调整治疗 药物剂量，保障安全、有效、合理用药。

本研究回顾性分析造血干细胞移植患者的 VOZ、CsA 以及 FK506 的稳态血药浓度数据，探讨了 VOZ 与 CsA 及 FK506 之间的相互作用，以 期为临床合理用药提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料　

抽取 2016 年 6 月—12月于宁波市第一医院血 液科住院治疗的造血干细胞移植患者的VOZ、CsA 以及 FK506 的稳态血药浓度数据。列入研究的患 者肝肾功能均正常，CsA 维持剂量 180~220 mg/d ， FK506 维持剂量 2~3 mg/d，VOZ 维持剂量 200 mg q12h。

1.2 统计学方法　

采用 SPSS 17.0 统计软件进行分析。计量资料 用 x ± s 表示，两两样本组间进行 t 检验分析。

2 结　果

2.１　VOZ与CsA稳态谷浓度的变化

针对 VOZ 与 CsA 联用情况，共筛选血液科造血干细胞移植患者370例血药浓度数据。其中单 用 CsA 测定 275 例，单用VOZ测定 65 例，VOZ 与 CsA合用测定30 例。

结果显示，单用CsA 的稳态谷浓度为 (205.82±93.67)ng/mL，合用VOZ后CsA 的稳态谷浓度为(291.33±73.30)ng/mL。单用VOZ的稳态谷浓度(1.63±0.69)µg/mL，合用 CsA后VOZ的稳态谷浓度为(1.25±0.81)µg/mL。

通过比较发现，VOZ 与CsA合用后两者血药 浓度均发生变化：合用后 CsA 稳态血药浓度升高 41.55%，差异存在统计学意义(P<0.05)；VOZ 血 药浓度存在下降趋势，平均稳态谷浓度下降 23.31%，差异无统计学意义。

２.2　VOZ与FK506稳态谷浓度的变化

针对VOZ与FK506联用情况，共筛选血液科124 例造血干细胞移植患者血药浓度数据。其中单用FK506 测定41例，单用 VOZ 测定 65 例，VOZ 与 FK506 合用测定18 例。结果显示，单用 FK506 的稳态谷浓度为 (6.28±2.85)ng/mL，合用VOZ后FK506 的稳态谷浓度为(7.38±2.72)ng/mL。单用 VOZ 的稳态 谷浓度(1.63±0.69)µg/mL ，合用 FK506后VOZ的稳态谷浓度为(1.15±0.49)µg/mL 。通过比较发现，VOZ与 FK506合用后两者血 药浓度均发生变化：合用VOZ后FK506血药浓度升高17.52%，差异不具有统计学意义；但合用FK506后，VOZ稳态谷浓度却明显下降(P<0.05)。

3 讨　论

VOZ 是一种广谱的三唑类抗真菌药，主要用于治疗器官移植患者中进行性的、可能威胁生命 的感染[12-13]。体内，VOZ 主要通过肝脏 CYP2C19、CYP2C9 和 CYP3A4 的进行代谢，同时 VOZ 也是 其代谢酶的抑制剂，对CYP2C19 的亲和力最高。 因此，以上3种肝药酶的底物、诱导剂和抑制剂，尤其是CYP2C19基因型和(或)与可调节 CYP2C19 或 CYP3A4 活性的药物合用，很可能对VOZ及合并药物的血药浓度产生影响。

免疫抑制剂 CsA 经由 CYP3A4 介导的生物转化而消除，ROMERO 等研究了 7 例肾移植患者 VOZ(200 mg bid)与环孢素(150~375 mg qd)同时口 服时的相互影响。结果 CsA 的 AUC 增加了 1.7 倍。

本研究发现 VOZ 与 CsA 合用后，两者血药浓度之 间存在相互影响；但较 CsA 对 VOZ 的影响而言， VOZ 对 CsA 稳态血药浓度的影响更明显。 本研究中，CsA 与 VOZ 合用后 CsA 稳态血药 浓度升高 41.55%(P<0.05)；VOZ 平均稳态谷浓度 下降 23.31%。造成稳态血药浓度变化的原因如下： ①由于 VOZ 与 CsA 均通过 CYP3A4 进行代谢， 且 VOZ 为代谢酶的抑制剂，因此造成 CsA 血药浓度升高；若 CsA 联用 VOZ，笔者建议整个治疗过 程严密监测 CsA 的血药浓度，密切关注不良反应 的发生。②由于造血干细胞移植患者需长期服用CsA，其 CYP3A4 可能不同程度受到诱导，导致 VOZ代谢加快，进而表现为较低的 VOZ 稳态血药 浓度；本研究中的研究对象多数为既往已接受造 血干细胞移植患者，均长期服用 CsA，因此笔者观察到 CsA 与VOZ合用后VOZ稳态血药浓度下降现象。

FK506 属于大环内酯类免疫抑制剂，脂溶性强，相对于临床广泛使用的 CsA 具有非常明显的免疫抑制改善作用，能有效降低器官移植后排斥 反应的发生率，提高患者存活率并延长存活时间。FK506的代谢酶为 CYP 酶系中的 3A 亚族，主要 包括 CYP3A3、CYP3A7、CYP3A4、CYP3A5 各类型同功酶，其中含量最高的是 CYP3A5 和CYP3A4[14]。体外的研究发现，VOZ 抑制 FK506 的代谢达 50%[15]，本研究中 VOZ 与 FK506 联用 后，VOZ并未明显抑制 FK506 的代谢；同时，笔者发现 FK506 联用 VOZ 的患者中，VOZ 稳态血 药浓度下降明显，这可能是由于患者长期服用 FK506，其 CYP3A4 受到不同程度诱导造成的。区别于CsA的是 FK506 可能对CYP2C19 和CYP2C9 影响更明显，或者是由于 FK506 是 P-糖蛋白的底物从而影响了VOZ 的吸收，最终导致 VOZ 血药 浓度的明显下降。

造血干细胞移植后真菌感染的预防及治疗逐渐成为临床治疗的关注点，近年来耐药真菌菌株和新出现真菌日益普遍，临床上迫切需要新的抗 真菌药物来对抗移植术后的真菌感染。因其抗菌活性强、抗菌谱广等特点，VOZ 在真菌感染的治 疗与预防中应用日益广泛。 VOZ 通过肝脏 CYP2C19、CYP2C9 和 CYP3A4 代谢，与多种药物之间可能存在着相互作用(特非那定、阿司咪唑、 西沙必利、匹莫齐特、奎尼等) [16-18]，器官移植后患者临床用药复杂，更应严格监测免疫抑制剂(如 CsA、FK506)与VOZ 的血药浓度，明确了解并掌 握免疫抑制剂与 VOZ 间的相互作用对于提高治疗 药物的疗效、减少药物不良反应的发生具有重要 的临床指导意义。

来源：徐涛,朱素燕,周科挺,刘瑶,徐萍.造血干细胞移植患者中伏立康唑与环孢素及他克莫司的相互作用[J].中国现代应用药学,2018,35(11):1719-1721.