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鲍曼不动杆菌( Acinetobacter baumannii，AB) 是 医院感染的重要致病菌［1］，广泛存在于自然环境或 医院环境中，易于在住院患者的多部位定植，因此， 医院内一旦发生感染，治疗困难，患者预后差。侵袭性 肺 曲 霉 菌 病 ( invasive pulmonary aspergillosis， IPA) 常继发于肺结核、支气管扩张、肺囊性纤维化 等慢性肺疾病及恶性肿瘤化疗后的患者，65% ～ 91% 肺曲霉菌病为继发性［2］。在肺部感染的治疗中，抗感染药物的使用极为关键，但中医药在肺部 感染的防治上也有着独特的疗效。中医认为肺部 感染多因“邪之所凑，其气必虚”所致，中西药联合 治疗不仅仅着眼于抗炎、抑菌，还可以通过改善机 体状态、调节免疫功能达到抗感染的目的［3］。本研 究针对 1 例中西医结合治疗侵袭性肺曲霉菌病合 并鲍曼不动杆菌肺部感染患者，临床药师提供全程 用药监护，评估药物治疗方案，预防并及时处理药物不良反应，探讨临床药师参与的药学监护对提高临床疗效、保障患者用药安全方面发挥的作用，以期为合理用药提供参考。
1 病例资料 患者，男性，74 岁，身高 171 cm，体重 62 kg。因 “反复咳嗽、咳痰、气喘 2 年半加重 20 d”入院。患者 于 20 d 前无明显诱因出现发热，最高体温为 39 ℃， 咳嗽、咳痰加重，咳白粘痰，痰不易咳出，气喘明显，稍微活动即可出现。外院就诊予以头孢西丁、左氧氟沙星抗感染抗炎治疗。入院前患者咳嗽，气喘无明显好转，为进一步诊治而入住我院呼吸科。
既往病史: 患者 12 年前行甲状腺结节切除手术; 有高血压病史 8 年余，服用替米沙坦，血压( BP) 控制 在 150 /90 mmHg 左右; 有癫痫病 2 年余，长期服用丙戊酸钠，症状控制良好。无药物过敏史及家族遗传病史。
体格检查: 体温( T) : 36. ℃，心率( P) : 130 次/ min，呼吸( Ｒ) : 32 次/min，血压( BP) : 170 /110 mmHg。神志清晰，精神尚可，呼吸急促，营养中等，颈软，甲状腺未及肿大，胸廓无畸形，双肺叩诊过清音， 双肺可闻及哮鸣音，双肺底湿性啰音明显。
实验室检查: 血常规示白细胞( WBC) 11. 54 × 109 /L; 中性粒细胞百分比( N% ) 88. 3% ; 白细胞沉降 率( ESＲ) 35 mm /H; C 反应蛋白 ( CＲP) 23. 7 mg · L － 1 ; 血电解质: Na + 130 mmol·L － 1 ; K + 5. 5 mmol· L － 1 ; 痰曲霉培养: 阴性; 痰真菌培养: 阴性; 痰细菌培养: 阴性。 入院诊断: 西医诊断: ①慢性阻塞性肺病( COPD) 伴急性加 重; ②双侧肺炎; ③高血压病。 中医诊断: 肺胀( 痰热壅肺证) 。
2 治疗经过 入院后，予以莫西沙星 400 mg，ivgtt qd，进行抗感染治疗，甲泼尼龙琥珀酸钠 40 mg ivgtt qd 和吸入 用布地奈德混悬液 2 mg 雾化 tid 抗炎、多索茶碱葡萄糖注射液 100 mL ivgtt qd 和吸入用复方异丙托溴铵溶液 2. 5 mL 雾化 tid 解痉平喘，奥美拉唑 40 mg ivgtt qd 护胃，同时给予中药方药桑白皮 15 g、炙麻黄 6 g、 光杏仁 10 g、炒川芎 10 g、川厚朴 10 g、黄芩 15 g、前 胡 10 g、蜜紫菀 15 g、半夏 15 g、炙款冬 15 g、鱼腥草 15 g、浙贝母 10 g、甘草 6 g 清肺化痰、降逆平喘。入 院第 3 天患者心率较快( 130 次/min) ，血压高，下肢有轻微水肿。给予比索洛尔 2. 5 mg po qd 联合托拉 塞米 20 mg iv qd。用药后患者心率好转 ( 80 次/ min) ，双下肢水肿好转。入院第 8 天患者咳喘，仍有胸闷，吸氧时血氧饱和度监测 96% ，不吸氧时血氧饱和度 90% 。双肺呼吸音低，满肺哮鸣音。临床经验性申请使用比阿培南，并请临床药师会诊，药师建议如需经验性使用碳青霉烯类抗菌药，可更换其他抗癫痫药物; 并完善相关痰血培养，根据药敏结果再调整抗菌药物方案。医师接受临床药师建议，选择完善痰血培养，根据药敏结果调整抗菌药物。用药第 12 天 患者情况未见好转，痰黏稠不易咳出，量较多，咳黄色脓痰，实验室痰培养找到鲍曼不动杆菌，药敏结果提示对头孢哌酮舒巴坦中敏，因此停用莫西沙星，给予头孢哌酮舒巴坦 3 g ivgtt q8h 联合米诺环素 100 mg po bid 抗感染，方药调整: 减半夏，加百合 10 g、南沙 参 10 g。第 15 天，患者出现气急，有咳嗽咳痰，痰为黄脓，痰黏冻样。痰培养出现真菌感染。方药调整: 加延胡索 9 g，枳壳 12 g。第 18 天痰培养出现烟曲 霉，给予伏立康唑( 首剂 400 mg q12 h、维持 200 mg ivgtt q12 h) 抗感染治疗。第 22 天患者自诉有视物模 糊，并有阵发性咳嗽，伴黄脓痰，不易咳出，胸闷、乏力 缓解，仍有喘息，大便干结。停用奥美拉唑，方药调 整: 加葶苈子 15 g，瓜蒌仁 30 g。第 28 天患者情况好转准予出院，出院后继续给予口服伏立康唑胶囊抗曲霉菌治疗。
3 用药分析及药学监护 3. 1 抗感染治疗方案分析 患者入院后给予莫西沙星抗感染治疗，第 12 天 痰培养检出鲍曼不动杆菌后，给予头孢哌酮舒巴坦联 合米诺环素抗感染治疗，第 18 天痰培养检出烟曲霉 菌后，给予伏立康唑抗真菌治疗。 3. 1. 1 药学监护要点 患者入院后诊断为慢性阻塞性肺病伴急性加重、 双侧肺炎，其抗菌药物的使用在治疗中具有重要作用。抗菌药物的选择、用法用量及疗程均为监护切入 点。该患者为老年患者，基于其对于药物的代谢能力的改变，在抗菌药物的选择上应尤其关注抗菌药物种类、剂量和疗程对肝、肾功的影响。
3. 1. 2 药学干预 入院第 8 天时，考虑到患者为老年人，长时间使用抗菌药物疗效不佳，判断可能为多重耐药的感染， 经验性使用碳青霉烯类药物，同时考虑到了碳青霉烯类药物对癫痫的影响，选择申请使用影响较小的比阿培南。临床药师根据患者的情况，并查阅了相关资料 显示比阿培南降低丙戊酸钠浓度的作用比美罗培南 等小，但是下降幅度仍很高，会增加诱发癫痫的风险， 建议临床上应避免两药联用［4，5］。此外，根据《碳青霉烯类抗菌药物临床应用专家共识》规定在应用碳 青霉烯类抗菌药物前，必须送检标本做病原学检查。 因此临床药师建议医师完善相关痰血培养或更换抗 癫痫药物。医师接受临床药师建议，选择完善痰血培 养，根据药敏结果调整抗菌药物。
患者在入院第 22 天出现了视物模糊，医师考虑为伏立康唑药物不良反应，临床药师对其用药进行进 一步分析。患者在使用伏立康唑后 4 d 出现视物模 糊，考虑可能为联合用药使伏立康唑的血药浓度发生改变。伏立康唑与质子泵抑制剂( PPI) 联用时，存在不同程度的相互作用。伏立康唑与奥美拉唑均通过 CYP2C19 代谢，研究表明伏立康唑与多剂量的奥美拉唑、埃索美拉唑、兰索拉唑和雷贝拉唑联用时，伏立康唑的药动学发生不同程度的改变，其 AUC0-t分别增 加了 39% 、18% 、12% 和 1% 。奥美拉唑显示出最强 的抑制作用［6，7］。此外，部分中草药也可能诱导或抑制肝脏细胞色素 P450( CYP) 药物代谢酶，从而引起自身及其他合用药物代谢的改变，可能导致药物不良 反应和药物相互作用。患者服用中药汤剂，其中部分中药具有清热解毒作用的同时，也对 P450 酶有作用， 如黄芩 ( CYP3A4、CYP2C19 ) ［8］、浙贝母 ( CYP3A4、 CYP2C9、CYP2C19) ［9］、甘草 ( CYP3A) ［10］ 等。在考虑患者的不良反应程度和疗效的利弊后，药师建议暂时不调整伏立康唑的给药剂量，停用奥美拉唑。患者 在出院时视物模糊好转。
3. 2 中药治疗方案分析 患者证属“肺胀病、痰热壅肺证”，入院后开具中药方剂桑白皮、炙麻黄、光杏仁、炒川芎、川厚朴、黄 芩、前胡、蜜紫菀、半夏、炙款冬、鱼腥草、浙贝母、甘草清肺化痰、降逆平喘。第 12 天患者痰粘稠不易咳出， 量较多，咳黄色脓痰方中减半夏，加百合和南沙参。 第 15 天患者气急、胸闷痛明显方中加延胡索和枳壳。 第 22 天患者大便干结加葶苈子和瓜蒌仁。
3. 2. 1 药学监护要点 中医药治疗感染性疾病具有早期干预、对抗病原体与保护脏器组织及免疫功能相结合的优势。本案 例患者为 COPD 急性加重期，咳嗽，气急，舌红，苔腻、 色黄，滑、弦脉，属痰浊壅肺。处方中桑白皮、麻黄寒温并用; 杏仁与麻黄散收相济; 川芎与厚朴降气消痰、 气血通调; 款冬、紫苑、前胡、半夏化痰止咳; 鱼腥草清 热解毒; 甘草调和诸药。
在对患者的监护中需对中药和西药的相互作用 进行监护。如方中黄芩含有的黄芩素，对鲍曼不动杆菌生物被膜形成具有明显的抑制作用，在与头孢哌 酮/舒巴坦联合作用于耐药鲍曼不动杆菌时有显著的疗效［11］。但同时黄芩又能延缓同工酶 CYP3A4 和 CYP2C19 的底物代谢，可能对同是 CYP3A4 和 CYP2C19 代谢的伏立康唑的浓度产生影响。因此对于肺部多重病原菌感染的患者，在中西药联用时，需密切监护患者的用药疗效。同时，对于中药与中药间 及中药与饮食的相互作用也需进行监护。
3. 2. 2 药学干预 在患者汤剂服用过程中，临床药师提醒患者，不宜与豆类制品一起服用，因为厚朴中含有鞣质，豆类食品中富含蛋白质，二者相遇会起化学反应。不宜与 乌头类或含乌头类的中药及制剂同用，处方中的半夏与乌头属十八反。同时，患者出现了便秘的症状，因肺与大肠相表里，临床药师积极关注患者方药调整后的二便情况。
3. 3 β 受体阻滞剂在 COPD 合并高血压患者中的使用 β 受体阻滞剂由于其核心是预防儿茶酚胺心脏 毒性作用和独有的抗心律失常作用，在预防心源性猝死方面具有不可替代的地位，因而广泛用于高血压、 冠心病、慢性心功能不全等心血管疾病的治疗。但由于 β 受体阻滞剂对 COPD 患者能引起支气管痉挛，尤其老年患者常伴发 COPD，这就大大限制了 β 受体阻滞剂的应用。高血压是冠心病的独立危险因素，在老年人中，高血压有时会合并 COPD，心肌梗死、脑卒中、心力衰竭和心源性猝死等常是这部分老年人的终 点事件，因此降低总的血管事件和死亡率以及猝死风 险是最高目标。资料显示，β 受体阻滞剂能有效控制 高血压患者的血压水平，并能减少患者的冠心病病死率和总的血管事件［12］。但由于 β 受体阻滞剂对 COPD 可能引起气管痉挛，没有充分使用和发挥 β 受 体阻滞剂强有力的心脏保护作用。
3. 3. 1 药学监护要点 患者在出现心率加快，血压升高及下肢水肿后选 用 β 受体阻滞剂进行治疗。在患者使用 β 受体阻滞 剂的过程中需对患者的心率、血压等指标进行监测， 同时对患者的气道反应进行观察，如出现严重心动过 缓或气道痉挛应立即停药。
3. 3. 2 药学干预 本例患者患有高血压 8 年，入院时心率偏快，临 床药师与医师讨论 COPD 合并高血压患者 β 受体激 动剂的使用，比索洛尔是目前选择性最强的 β 受体 阻滞剂［13］，β1 选择性越高，β2 介导的不良反应越 小。比索洛尔对老年 COPD 患者的呼吸功能无明显 影响，可用于老年人高血压伴 COPD 的降压治疗，使 这部分患者充分获益于 β 受体阻滞剂全面的心脏保 护作用，因此推荐使用比索洛尔。比索洛尔对于高血 压患者的推荐剂量为 5 mg，口服，1 次/d，本例患者给 予 2. 5 mg，口服，1 次/d，考虑可能给予剂量不足。因 比索洛尔有减慢心率的作用，在用药后，患者的心率 有明显的下降，血压和心率得到很好的控制，同时并 未出现常见的胃肠道反应、心动过缓等不良反应。 4 结语 国家大力提倡发展中医药的大环境下，临床药师如何开展中西结合合理用药监护是目前正在探索的药学服务模式之一。本例患者因 COPD 伴急性加重 入院，在治疗中检出鲍曼不动杆菌和烟曲霉菌感染， 对于该患者的治疗采用了中医结合的治疗方案。临床药师需充分利用相关中西药学专业知识全程参与患者的用药调整监护和干预，促进中西药的合理使用，减少细菌耐药性，避免和减少药物不良反应的发生。作为一名临床药师应在药物治疗过程中，不断提升自身的能力来应对复杂病例，为患者提供全程化药学服务。
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发表于 2022-9-23 09:19:49
