原文阅读： 侵袭性真菌（invasive fungal disease，IFD）好发 于低免疫力人群，曲霉菌、念珠菌是IFD最主要的两 种病原菌。抗深部真菌感染的药物主要包括多烯 类、唑类以及棘白菌素类［1］。《血液病患者侵袭性真 菌感染应对策略》推荐将唑类药物作为IFD的预防 性治疗和经验治疗［2］。伏立康唑属第2代三唑类抗 真菌药，推荐用于曲霉菌、尖端赛多孢子菌、血液病 患者的预防用药。该药具有抗菌谱广、生物利用度高且可通过血脑屏障等特点，在体内代谢具有多态性，不同个体给予相同的剂量，血药浓度差异显著［3］。伏立康唑最常见的不良反应包括神经功能障碍、视觉障碍、肝功能异常、肾功能障碍等。药师在临床实践中发现2例使用伏立康唑患者发生幻视幻 觉不良反应进行调查分析，查阅相关文献，总结该类患者的药学监护特点，并为处置类似不良反应提供参考。
1 病历摘要 患者1：男性，31岁，于2020年5月18日因头晕、 乏力、气喘1月余，加重伴发热、咳嗽2周转入我院急 诊科。体格检查：体温：38.6℃，脉搏：136 次/分，呼 吸：24次/分，血压：103/64mmHg。头晕明显，恶心，饮 食、睡眠差，消瘦衰竭状，贫血貌。听诊双肺呼吸音粗，可闻及明广泛湿啰音。总蛋白53.3 g/L，白蛋白 24.6 g/L，降钙素原2.26ng/ml，D二聚体3.98mg/L，血 沉67 mm/h，白细胞计数19×109 /L，中性粒细胞百分 比84.2%，血红蛋白95g/L，血小板489×109 /L。电解 质：钾3.5mmol/L，钠131.5mmol/L，氯94.5mmol/L。肺 CT：两肺肺结核并肺内支气管播散可能性大；两肺门及纵膈多发淋巴结肿大并部分钙化；右侧腋窝淋巴结肿大。以“感染性发热，肺部阴影，电解质紊乱，低 白蛋白血症等”收住感染性疾病科。
治疗经过：给予抗感染、化痰、抑酸护胃及纠正电解质紊乱治疗。抗感染方案：左氧氟沙星0.5g qd 联合哌拉西林他唑巴坦4.5g q8h静脉滴注。5月20 日根据患者结核感染T细胞检测结果及肺CT考虑 患者肺结核。5月22日，因左氧氟沙星氯化钠注射液断药，调整为莫西沙星 0.4g qd。5 月 24 日，患者 WBC计数、PCT、血小板、D-二聚体等指标较前均下降，但患者白蛋白较前明显下降，考虑与营养不良、 重度感染消耗等相关，给予输注人血白蛋白纠正低 蛋白血症。5月25日，经重症医学科会诊，真菌感染可能不除外，故给予伏立康唑片口服经验性抗真菌治疗 ，负荷剂量 400mg q12h，维持剂量 200mg q12h。5月29日评估患者病情后，停用哌拉西林钠他唑巴坦钠，余未做调整。5月31日患者晨诉头痛， 颈强直，幻视幻听，不排除结核性脑膜炎，给予甘露醇降颅内压，完善头颅CT未见异常。经临床药师药学监护分析，首先考虑药物对神经精神系统不良反应，嘱重点观察。次日，患者头痛、颈强直、幻视幻 听有所缓解。6月3日患者抗真菌治疗10天疗效欠佳，故停用伏立康唑，单用莫西沙星抗感染治疗后患者幻视幻听未再出现。
患者 2：女性，81 岁，于 2020 年 5 月 1 日无诱因 出现咳嗽伴少量白痰，感胸腹部疼痛不适。5月3日症状未缓解伴恶心、呕吐，心慌，就诊于外院，心电 图提示快速房颤，转至我院急诊科。体格检查：体 温：36.6℃，脉搏：74次/分，呼吸：19次/分，血压：125/ 65mmHg。白细胞计数24.1×109 /L，中性粒细胞百分比 86.5%，血红蛋白 89g/L。总蛋白 61 g/L，白蛋白 31.6 g/L。肺血管CTA（双源）：肺动脉CTA检查未见确切栓塞征象。双肺下叶胸膜下结节。双侧胸膜增厚，左侧胸腔积液。肺部高分辨CT（双源）：考虑右肺中叶、双肺下叶基底段区局部炎症、实变。右 肺上叶前段小结节灶。双肺肺气肿。气管右前间隙区、双侧锁骨上窝区、双侧腋窝区淋巴结增大。 立即予以抗感染等对症处理。5月4日患者以“肺部感染、冠状动脉粥样硬化性心脏病”收住呼吸科。
治疗经过：给予抗感染、纠正房颤、抗凝、止咳 化痰对症处理。抗感染方案：头孢哌酮舒巴坦钠 3.0g q12h静脉滴注。5月5日患者晨痰中带鲜红色血丝，发热，最高体温 38.2℃，降钙素原 0.55 ng/ml， D-二聚体 5.02mg/L，血沉 37 mm/h，结合血常规、肺 CT所见，考虑其肺部阴影肿瘤不除外，联合盐酸莫西沙星注射液星0.4g qd加强抗感染治疗。患者夜间发热最高体温达41℃，结合免疫功能低下，故5月 6 日给予亚胺培南西司他丁钠。5 月 13 日，患者病 情好转，改为莫西沙星注射液抗感染治疗。5月14 日，患者仍有发热，考虑其既往体质差，长期口服激 素及免疫抑制剂，不除外真菌感染可能，建议预防性使用氟康唑氯化钠注射液抗感染治疗。5 月 16 日，患者再次出现高热、寒颤，近2日最高体温均达 39℃，根据T-spot试验阴性结果和肺CT表现，可除外结核，复查肺CT提示局部病灶范围增大，不除外曲霉菌感染，故使用注射用伏立康唑抗真菌治疗， 负荷剂量6mg/kg q12h，维持剂量4mg/kg q12h。5月 18日，GM试验结果示阴性，感染较前好转。但患者 于17日晚出现谵妄、幻视、胡言乱语、精神亢奋，考 虑不除外药物不良反应，临时予以阿普唑仑片3mg 口服。临床药师参与用药监护后，建议改用伏立康 唑片200mg q12h及口服莫西沙星抗感染治疗，5月 19日患者精神症状缓解，但仍有幻视、胡言乱语症 状。5月21日考虑目前抗真菌治疗有效，临床药师 建议停伏立康唑片改用醋酸卡泊芬净粉针抗真菌 治疗，治疗后患者体温较前好转且精神症状消失。 6月2日患者发热时间较前缩短但无规律，根据家属 要求转外院治疗。
2 讨论 血浆白蛋白（Alb）是血液中许多小分子物质的运输载体，特别是一些脂溶性分子和药物（如唑类 抗真菌药物）。伏立康唑的血浆蛋白结合率约为 58%，Vanstraelen 通过实验得出伏立康唑血浆蛋白结合率与 Alb 浓度呈正比（P＜0.001），说明游离型伏立康唑的浓度与低白蛋白程度相关［4］。伏立康唑 通过细胞色素 P450 同工酶 CYP2C19，CYP2C9 和 CYP3A4代谢，代谢具有饱和性，因此其药代动力学呈非线性，暴露药量增加的比例远大于剂量增加的 比例，个体差异较大。伏立康唑血药浓度与神经系 统损害、肝胆系统损害、视觉损害等不良反应关系密切［5，6］。伏立康唑能通过血脑屏障，在脑脊液中的 浓度平均可以达到血浆浓度的46%，而且在脑组织 中存在聚集性，这可能是伏立康唑引起幻视、幻听 等精神症状的原因。戴婷婷等研究表明，当伏立康 唑谷浓度＞ 1.5 mg/L时，患者即可出现多梦症状，当 谷浓度＞ 2.0 mg/L，患者即可出现幻觉症状，且幻觉 多梦等症状只与谷浓度相关［7］。刘蕾等对 86 例应 用伏立康唑治疗的患者进行回顾性调查发现，有27 例患者出现不良反应，其中神经系统不良反应患者 构成比最高（34.62%），均在停药短期内或未停药5d 内症状消失［8］。伏立康唑的代谢饱和性导致临床上 低蛋白血症患者游离型药物浓度发生变化，这种血 清中游离药物浓度的增加，有利于达到有效血药浓 度，但可能导致有害的不良事件风险增加，同时也 使得药物的表观分布容积（Vd）和药物清除率（CL） 增加，CL增加使药物清除快，血药浓度难以维持［9］。 伏立康唑主要通过细胞色素P450同工酶CYP2C19 代谢，WEISS 等研究发现，由伏立康唑引起的个体 差异近一半可以由 CYP2C19 基因变异解释［10］。 15.8%亚洲人为 CYP2C19 纯合子慢代谢者，在静脉 或口服给予单次剂量伏立康唑后，纯合子慢代谢者 的药物暴露量是纯合子快代谢者的3~4倍［11-12］。高 水平的血药浓度致使一些药物不良反应在给药2h 后即出现［8］。《中国伏立康唑个体化用药指南推荐意见》建议对肝功能不全患者联合使用影响伏立康唑药物的患者细胞色素P4502C19基因突变患者发生毒性或疗效欠佳的患者重症感染危及生命的患者进行伏立康唑血药浓度监测。在给予负荷剂量时，建 议伏立康唑首次监测时机应不早于第5次给药前（第 3天），推荐伏立康唑目标血药谷浓度范围为0.5-5.5 mg/L［13］。但《血液病患者侵袭性真菌感染应对策略》 指出：因伏立康唑血药浓度＜1 mg/L，临床疗效失败的几率增大，其推荐谷浓度为2.2-5.5 mg/L［2］。
本文分析的2例患者：患者1，青年男性，诊断为 “感染性发热，肺部阴影，电解质紊乱，低白蛋白血 症”。患者2，老年女性，诊断为“肺部阴影，冠状动 脉粥样硬化性心脏病，低白蛋白血症”。全院扩大 会诊诊断，患者侵袭性真菌感染可能不除外。这两 名使用伏立康唑预防性治疗侵袭性真菌感染的患 者均存在低蛋白血症，且均同时联合使用莫西沙星 注射液。患者1使用伏立康唑片6日后（31日）出现 头痛，颈强直，幻视幻听不良反应，医生和临床药师 未进行干预，继续服用 2 日停药后好转。患者 2 静 脉滴注注射用伏立康唑当日夜间出现谵妄、幻视、 胡言乱语、精神亢奋不良反应，次日即改为伏立康 唑片和莫西沙星片序贯治疗，2日后停用伏立康唑 片后患者症状自行缓解。两名患者治疗期间均连 用过莫西沙星注射液，因其亲脂性强，易于透过血 脑屏障，可引起焦虑、眩晕、失眠等精神系统不良反 应，据上所述，可排除该患者莫西沙星单药所致精 神症状的可能。莫西沙星不通过P450酶代谢，也不 是P450酶的激动剂或抑制剂。通过查阅文献，未查 阅到莫西沙星与伏立康唑联用致精神异常的报 道。故可确定两名患者出现的精神症状与使用伏 立康唑相关。
3 小结 通过分析这两例病例，监测伏立康唑的谷浓度 对侵袭性真菌感染具有积极意义。对于合并低蛋 白血症的患者、肝功能不全联合使用影响伏立康唑 药物代谢的患者、细胞色素 P450 2C19 基因突变的 患者、发生毒性或疗效欠佳的患者、重症感染危及 生命的患者，有条件的应在第 5 次给药前（第 3 天） 及时监测伏立康唑谷浓度，并根据血药浓度调整维 持剂量和给药频次，以避免血药浓度过高或药物代 谢过快导致的相关损害和治疗效果不佳；若无法监 测药物浓度时，药师应对上述患者进行药学监护， 及时调整药物剂量或治疗方案以确保疗效和用药 安全。
参考文献 ［1］ Kontoyiannis D P，Marr K A，Park B J，et al. Prospective Surveil⁃ lance for Invasive Fungal Infections in Hematopoietic Stem Cell Transplant Recipients，2001 – 2006：Overview of the Trans⁃ plant- Associated Infection Surveillance Network（TRANSNET） Database［J］. Clinical Infectious Diseases（8）：8. ［2］ 中国侵袭性真菌感染工作组，血液病患者侵袭性真菌感染应 对策略. ［3］ POTOSKIBA，BROWJ. The safety of voriconazole［J］.ClinIntact Dis，2002，35（10）：1273. ［4］ VANSTRAELEN K，WAUTERS J，VERCAMMEN I，et al. Im⁃ pact of hypoalbuminemia on voriconazole pharmacokinetics in critically ill adult patients［J］. Antimicrob Agents Chemother， 2014，58（11）：6782－6789. ［5］ MATSUMOTOK，IKAWAK，ABEMATSUK，et al. Correlation between voriconazole through plasma concentration and hepato⁃ toxicity inpatients with different CYP2C19 genotypes［J］.Int J An⁃ timicrob agents，2009，34（1）：91. ［6］ 张莹，徐珽，吕晓菊. 44例伏立康唑不良反应/事件的文献分 析［J］. 华西医学，2016，031（011）：1850-1853. ［7］ 戴婷婷，胡林，李逃明，等.伏立康唑所致精神异常与其血浆谷 浓度的相关性探讨［J］. 中国药学杂志，2018，53（5）：375-378. ［8］ 刘蕾，钱效森，赵学增，等. 86例口服伏立康唑患者的不良反 应观察与分析［J］. 中国医院药学杂志，2015，035（016）： 1502-1505. ［9］ ROBERTS JA，PEA F，LIPMAN J. The clinical relevance of plas⁃ ma protein binding changes［J］. Clin Pharmacokinet，2013，52 （1）：1－8． ［10］ WEISS J， TEN HOEVEL M M， BURHENNE J， et al. CYP2C19 genotype is a major factor contributing to the highly variable pharmacokinetics of voriconazole［J］. J Clin Pharma⁃ col，2009，49（2）：196－204. ［11］ Shimizu T，Ochiai H，Asell F，et al. Bioinformatics research on inter-racial difference in drug metabolism I. Analysis on frequen⁃ cies of mutant alleles and poor metabolizers on CYP2D6 and CYP2C19［J］. Drug Metab Pharmacok，2003，18（1）：48-70. ［12］ Lee S，Kim B H，Nam W S，et al. Effect of CYP2C19 polymor⁃ phism on the pharmacokinetics of voriconazole after single and multiple doses in healthy volunteers［J］. J Clin Pharmacol， 2013，52（2）：195-203. ［13］ 中国药理学会治疗药物监测研究专业委员会，《中国伏立康 唑个体化用药指南推荐意见》（2016年9月18日）
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发表于 2022-10-19 08:45:40
