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伏立康唑是第２代三唑类抗真菌药，具有广谱抗真菌活性的作用，是目前治疗侵袭性曲霉菌病的一线用药。伏立康唑使用者个体间血药浓度差异较大，这是由于该药在人体药动学特征呈非线性，同时该药既是细胞色素Ｐ450 酶（ｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０ｐｒｏｔｅｉｎｓ，ＣＹＰ）ＣＹＰ２Ｃ９、ＣＹＰ２Ｃ１９ 和 ＣＹＰ３Ａ４ 的底物，也是其抑制剂，临床上与许多药物存在相互作用。因此，临床使用伏立康唑需要进行治疗药物监测， 根据血药浓度调整给药剂量，实施个体化治疗，提高药物的疗效，避免或减少药物不良事件［１］。本文对象是１例儿童中枢神经系统曲霉菌感染的病例，该患儿共住院４月余， 行伏立康唑治疗期间，疗效欠佳，遂请临床药师会诊。临床药师建议停用肝药酶诱导剂苯巴比妥，后多次监测伏立康唑血药浓度并调整给药剂量，最终血药浓度达标。经过内外科处理，医生和药师的共同努力，该患儿预后较好。现报道如下。
１ 病例资料
患儿，男，６岁，体 质 量 ２４ｋｇ，因“发热伴咳嗽２天，气 喘、嗜睡１天”于２０１８年１２月３０日就诊于当地医院，血常规＋ＣＲＰ 示：白 细 胞 ３１．４×１０９／Ｌ，中性粒细胞百分比 ９０．２％，ＣＲＰ５５．０１ｍｇ·Ｌ－１；胸部 ＣＴ示双肺多发渗出，左肺上叶实变，左侧胸腔积液；患儿既往体健。给予呼吸支持、抗感染、激素、丙球等治疗。２ｄ后（２０１９年１月１日）转入我院，初步诊断：（１）重症肺炎并胸腔积液；（２）多 器 官 功 能 损 害；（３）颅内感染？（４）呼吸窘迫综合征？。给予呼吸机辅助呼吸、亚胺培南西司他丁联合万古霉素抗细菌、帕拉米韦 抗病毒、强心、利尿等对症支持治疗。入 院 第１５天（２０１９年１ 月１５日）患儿双眼凝视，频繁眨眼，右上肢及下肢肌张力增高，四肢轻微抖动，脑电图提示异常脑电信号，考虑“继发性癫痫”，给予苯巴比妥、丙戊酸、左乙拉西坦抗癫痫治疗；查头颅磁共振平扫示：颅内多发对称异常信号影，获得性代谢性病变？感染性病变？右侧枕叶、额叶异常信号影，感染性病变？入院第１６天（２０１９年１月１６日）查血 Ｇ／ＧＭ 实验均阳性，给予两性霉素 Ｂ脂质体抗真菌治疗，因抗感染疗效欠佳且痰培养示：鲍曼不动杆菌，换用敏感抗细菌药物头孢哌酮舒巴坦联合多粘菌素Ｂ治疗。监测电解质血钾持续偏低，考虑为两性霉素 Ｂ的不良反应，２０１９年１月２３日换用伏立康 唑（８ｍｇ·ｋｇ－１ ｑ１２ｈｉｖｇｔｔ），并给予补钾治疗。入院第２８天 复查头颅核磁提示脑脓肿形成，予脑脓 肿穿刺引流术，引流物培养示烟曲霉生长。因伏立康唑治疗效果欠佳，入 院第３１天（２０１９年１月３１日）请临床药师会诊。临床药师查阅医嘱建议：（１）停用苯巴比妥注射液；（２）使用两性霉素Ｂ联合伏立康唑抗真菌治疗；（３）监测伏立康唑血药浓度；（４）监测肝肾功能、电解质。次日伏立康唑血药浓度结果示小于 ０．５μｇ·ｍＬ－１，低于目标谷浓度下线［１］，且患儿病情不稳 定， 仍间断抽搐、烦躁、阵发性抖动、发热，３ｄ后复查伏立康唑血药浓度仍小 于０．５μｇ·ｍＬ－１，药师建议伏立康唑加量使用 （１１ｍｇ·ｋｇ－１，ｑ１２ｈｉｖｇｔｔ），再次复查伏立康唑血药浓度仍未达标。因伏立康唑主要经 ＣＹＰ２Ｃ１９代 谢，且已给予较大剂量，临床药师建议查患儿 ＣＹＰ２Ｃ１９ 基 因 型，其 ＣＹＰ２Ｃ１９ 基因型显示＊１＊２，系中等速度代谢者。苯巴比妥停用３ｄ 后监测其血药浓度为５．５μｇ·ｍＬ－１，因伏立康唑血药浓度多次复查均低于目标值，患儿ＣＹＰ２Ｃ１９ 基因型非快代谢型，抗感染疗效差，２０１９年２月１３日按文献［２］支持的最大量给 予０．３５ｇ、ｑ１２ｈ 静脉注射，后（２０１９年２月１８日）复查血药浓度１０．８μｇ·ｍＬ－１。
患儿２０１９月２月１９日转至北京儿童医院，继续给予两性霉素 Ｂ联合伏立康唑抗真菌治疗。因伏立康唑血药浓度过高，监测肝肾功能未见异常，入院当天仅给予１剂（８ｍｇ·ｋｇ－１），２０１９年２月２０日复查伏立康唑血药浓度０．３８μｇ· ｍＬ－１，给予８ｍｇ·ｋｇ－１、ｑ１２ｈｉｖｇｔｔ维持，后多次复查伏立康唑血药浓度达标（图１）。
因感染控制欠佳，于２０１９年３月３１日行右枕叶脓肿切 除并外引流术，术后继续原抗真菌方案治疗，患儿体温逐渐降至正常，复查 Ｇ／ＧＭ 实验进行性下降，手术治疗对于感染灶的清除起到了更重要的作用。２０１９年４月１９日停用两性霉素 Ｂ注射液，２０１９年４月２４日停用伏立康唑注射液， 给予伏立康唑 片２００ｍｇｑ１２ｈ口服序贯（体 质 量 ２２ｋｇ）治疗。患儿２０１９年５月１日 出 院，院外规律监测伏立康唑血药浓度、Ｇ／ＧＭ 实验、肝功 能。２０２０年７月再次随访，家长诉患儿仍在康复训练中，走路慢，不太稳，其余状态可。
２ 讨论 ２．１ 患儿伏立康唑血药浓度不达标原因分析 伏立康唑使用者个体间血药浓度差异较大，且其血药浓度与临床疗效、 不良反应具有较好的相关性［３－６］，因此，指南推荐对接受伏立康唑治疗侵袭性曲霉菌病的患者，应常规进行治疗药物监测［７－８］。患儿伏立康唑血药浓度多次监测不达标，考虑与以下因素有关：（１）血药浓度监测时机是否合适（是否达药物稳态）；（２）采血点是否正确（给药前３０ｍｉｎ采 血）；（３）ＣＹＰ抑 制剂和／或 ＣＹＰ 诱导剂的药物相互作用［９－１０］；（４）肝药酶 ＣＹＰ２Ｃ１９的遗传多态性［１１］；（５）其他因素如年龄、肝功能等［１２］。与医生及护理人员沟通，采血时机合适，影响因 素 （１）、（２）排 除。 下面主要讨论药物相互作用及肝药酶 ＣＹＰ２Ｃ１９的遗传多态性。
２．１．１ 代谢相关药物相互作用 伏立康唑通过细胞色素 Ｐ４５０酶 ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９和 ＣＹＰ３Ａ４代 谢，但又是这几种酶的抑制剂，因此临床合用同种代谢酶的底物或酶诱导剂、抑制剂时也可能会对伏立康唑血药浓度产生影响［１３］。 本患者按照说明书推荐剂量给药，监测血药浓度不达标， 临床药师查阅医嘱后发现患儿同时使用苯巴比妥注射液。 苯巴比妥为长效巴比妥类药物，是典型的肝药酶 ＣＹＰ２Ｃ和 ３Ａ４诱导剂，会诱导细胞色素 Ｐ４５０酶，与同时经肝药酶代谢的伏立康唑联用可能增加伏立康唑的代谢，导致血浆浓度的降低，故不推荐合用［８］。临床药师遂建议停用苯巴比妥并监测苯巴比妥、伏立康唑血药浓度，苯巴比妥血药浓度为５．５μｇ·ｍＬ－１ （参 考 值 １５～４０μｇ·ｍＬ－１［１４］），伏立康唑血药浓度小于０．５μｇ·ｍＬ－１，增加伏立康唑剂量，再次复查其血药浓度仍小于０．５μｇ·ｍＬ－１，临床药师再次查阅相关文献，苯巴比妥及其它长效巴比妥类药物对肝酶诱导的起止时间尚不明确，而且很可能表现出患者间和药物间的巨大差异。相关个案研究显示苯巴比妥停药约１３ｄ，苯巴比妥浓度检测不到后６ｄ，伏立康唑血药浓度才随酶诱导的抵消而升高［１５］。有关于 ＣＹＰ４５０诱导剂联合使用对伏立康唑药动学影响的系统评价里提到酶诱导剂产生最大诱导效应的时间相对较长，受限于酶的生成速度，需 要２～３周 甚至更长；当酶诱导剂停用后，酶水平回落到基线水平的时间也取决于酶衰减的时间，其比抑制剂停用后酶水平回升到基线水平所需的时间长，一 般 需 要 ２～３周［１６］。这就可以解释虽然苯巴比妥血药浓度很低，而伏立康唑血药浓度仍不达标，即苯巴比妥的肝药酶诱导作用并没有随着药物停用而立即消失，可能这种作用会持续一段时间。后再 次增加伏立康唑剂量至最大量，苯巴比妥停药１７ｄ监测伏立康唑血药浓度过高，即苯巴比妥诱导作用消失，伏立康唑可降至常规剂量。后多次监测，血药浓度多达标。
２．１．２ 肝药酶 ＣＹＰ２Ｃ１９的遗传多态性 伏立康唑主要通过肝细胞色素 Ｐ４５０ 同工酶 ＣＹＰ２Ｃ１９、ＣＹＰ２Ｃ９ 和 ＣＹＰ３Ａ４ 代谢，同时也是这 ３ 种酶的抑制剂［９］。其中 ＣＹＰ２Ｃ１９ 是伏 立康唑主要的代谢途径［１０］，根据ＣＹＰ２Ｃ１９基因型的不同， 酶活性强弱不同，可以将个体分为超快代谢型、快代谢型、正常代谢型、中间代谢型及慢代谢型［１２］，因 此，基因多态性是造成伏立康唑个体差异大的另一个重要影响因素，约 ４９％ 的个体差异可以用 ＣＹＰ２Ｃ１９基因变异解释［４］。检测该患儿ＣＹＰ２Ｃ１９ 基因型系中等速度代谢者，根据临床药物基因组学实施联盟（ＣＰＩＣ）对ＣＹＰ２Ｃ１９ 不同基因型使用伏立康唑治疗指南［１２］，针对儿科患者的ＣＹＰ２Ｃ１９ 基因型给出的伏立康唑的剂量建议，对于儿童中间代谢型与正常代谢型相比，伏立康唑谷浓度高，应以推荐的标准剂量开始治疗。此患儿目前的使用剂量已经远远超过推荐的标准剂量，药师考虑其血药浓度不达标可能与其它因素有关。
２．２ 伏立康唑相互作用的替代方案 在肝药酶诱导剂导致的伏立康唑血药浓度不达标时可以使用其他无药物相互作用的抗真菌药物，如两性霉素Ｂ来连接治疗，直到肝酶诱导作用下降并消失；或通过血药浓度监测增加给药剂量。本病例给予两性霉素Ｂ联合抗感染，在血药浓度不达标时亦通过 增加给药剂量以达到抗感染疗效，并多次监测血药浓度；在肝药酶诱导作用消失后及时降低给药剂量，以免伏立康唑血药浓度过高，导致严重不良反应的发生。
小结 伏立康唑为治疗侵袭性曲霉感染的一线药物，但因其在 肝脏代谢，其血药浓度影响因素较多，药师应从专业角度关注药物相互作用、基因多态性等，为临床医生提供用药建议。 通过医嘱审核发现药物不良相互作用，并通过伏立康唑血药浓度监测指导个体化治疗是一种适当的方法。临床药师及医生要关注肝药酶诱导剂的药物相互作用及其影响时间，根据血药浓度调整给药剂量。
参考文献： ［１］ ＬｉｎＺＱ，ＺｈａｎｇＱＱ，ＣｈｅｎＴＴ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｄｒｕｇｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇｏｆ ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ：ａｎｏｖｅｒｖｉｅｗｏｆｒｅｌｅｖａｎｔｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓａｔｈｏｍｅａｎｄａ－ ｂｒｏａｄ［Ｊ］．ＡＤＲＪ（药物不良反应杂志），２０２０，２２（７）：４０９－４１５． ［２］ Ｃａｒｏｌ Ｋ．Ｔａｋｅｔｏｍｏ，Ｊａｎｅ Ｈ．Ｈｏｄｄｉｎｇ，Ｄｏｎｎａ Ｍ．Ｋｒａｕｓ． Ｐｅｄｌａｔｒｉｃ＆Ｎｅｏｎａｔａｌｄｏｓａｇｅ ｈａｎｄｂｏｏｋ［Ｍ］．Ｖｏｌ２３．Ｕｎｉｔｅｄ Ｓｔａｔｅｓ：ＬＩＭＳ，２０１６：１８８８． ［３］ ＷｅｉｓｓＪ，Ｔｅｎ ＨｏｅｖｅｌＭＭ，ＢｕｒｈｅｎｎｅＪ，ｅｔａｌ．ＣＹＰ２Ｃ１９ｇｅｎｏ－ ｔｙｐｅｉｓａｍａｊｏｒｆａｃｔｏｒｃｏｎｔｒｉｂｕｔｉｎｇｔｏｔｈｅｈｉｇｈｌｙｖａｒｉａｂｌｅｐｈａｒ－ ｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎ Ｐｈａｒｍａｃｏｌ，２００９，４９ （２）：１９６－２０４． ［４］ ＡｌｌｅｇｒａＳ，ＦａｔｉｇｕｓｏＧ，ＤｅＦｒａｎｃｉａＳ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｄｒｕｇ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇｏｆｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅｆｏｒｔｒｅａｔｍｅｎｔａｎｄｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓｏｆｉｎ－ ｖａｓｉｖｅｆｕｎｇａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎｉｎｃｈｉｌｄｒｅｎ［Ｊ］．ＢｒＪＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌ， ２０１８，８４（１）：１９７－２０３． ［５］ ＴｒｏｋｅＰＦ，ＨｏｃｋｅｙＨＰ，ＨｏｐｅＷＷ．Ｏｂｓｅｒｖａｔｉｏｎａｌｓｔｕｄｙｏｆｔｈｅ ｃｌｉｎｉｃａｌｅｆｆｉｃａｃｙｏｆｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅａｎｄｉｔｓｒｅｌａｔｉｏｎｓｈｉｐｔｏｐｌａｓｍａ ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓｉｎｐａｔｉｅｎｔｓ［Ｊ］．ＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＡｇｅｎｔｓＣｈｅｍｏｔｈｅｒ， ２０１１，５５（１０）：４７８２－４７８８． ［６］ ＹｕＳＹ，ＷａｎｇＦｅｎｇＺＰ．Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅｔｒｏｕｇｈｃｏｎ－ ｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇｉｎｔｈｅｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｉｎｖａｓｉｖｅｆｕｎｇａｌｉｎｆｅｃ－ ｔｉｏｎｓ［Ｊ］．ＰｈａｒｍａｃｙＴｏｄａｙ（今日药学），２０１７，２７（５）：３２６－３３０． ［７］ ＰａｔｔｅｒｓｏｎＴＦ，ＴｈｏｍｐｓｏｎＧＲ３ｒｄ，ＤｅｎｎｉｎｇＤＷ，ｅｔａｌ．Ｐｒａｃｔｉｃｅ ＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒｔｈｅＤｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄＭａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆＡｓｐｅｒｇｉｌｌｏｓｉｓ： ２０１６ＵｐｄａｔｅｂｙｔｈｅＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓＳｏｃｉｅｔｙｏｆＡｍｅｒｉｃａ［Ｊ］． ＣｌｉｎｉｃａｌＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓ，２０１６，６３（４）：ｅ１－６０． ［８］ Ｃｈｅｎ Ｋ，Ｚｈａｎｇ Ｘ，ＫｅＸ，ｅｔａｌ．Ｉｎｄｉｖｉｄｕａｌｉｚｅｄ ｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｏｆ ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ：ａｐｒａｃｔｉｃｅｇｕｉｄｅｌｉｎｅｏｆｔｈｅｄｉｖｉｓｉｏｎｏｆｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃ ｄｒｕｇ ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ，Ｃｈｉｎｅｓｅｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｉｃａｌｓｏｃｉｅｔｙ［Ｊ］．Ｔｈｅｒ ＤｒｕｇＭｏｎｉｔ，２０１８，４０（６）：６６３－６７４． ［９］ Ｄｏｌｔｏｎ ＭＪ，ＭｉｋｕｓＧ，ＷｅｉｓｓＪ，ｅｔａｌ．Ｕｎｄｅｒｓｔａｎｄｉｎｇｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙ ｗｉｔｈ ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ ｕｓｉｎｇ ａ ｐｏｐｕｌａｔｉｏｎ ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃ ａｐ－ ｐｒｏａｃｈ：ｉｍｐｌｉｃａｔｉｏｎｓｆｏｒｏｐｔｉｍａｌｄｏｓｉｎｇ［Ｊ］．ＪＡｎｔｉｍｉｃｒｏｂＣｈｅ－ ｍｏｔｈｅｒ，２０１４，６９（６）：１６３３－１６４１． ［１０］ＤｏｌｔｏｎＭＪ，ＭｃＬａｃｈｌａｎＡＪ．Ｏｐｔｉｍｉｚｉｎｇａｚｏｌｅａｎｔｉｆｕｎｇａｌｔｈｅｒａｐｙ ｉｎｔｈｅｐｒｏｐｈｙｌａｘｉｓａｎｄｔｒｅａｔｍｅｎｔｏｆｆｕｎｇａｌｉｎｆｅｃｔｉｏｎｓ［Ｊ］．Ｃｕｒｒ ＯｐｉｎＩｎｆｅｃｔＤｉｓ，２０１４，２７（６）：４９３－５００． ［１１］ Ｇａｕｔｉｅｒ－ＶｅｙｒｅｔＥ，ＦｏｎｒｏｓｅＸ，ＴｏｎｉｎｉＪ，ｅｔａｌ．Ｖａｒｉａｂｉｌｉｔｙｏｆ ｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅｐｌａｓｍａｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｓａｆｔｅｒａｌｌｏｇｅｎｅｉｃｈｅｍａｔｏｐｏｉ－ ｅｔｉｃｓｔｅｍｃｅｌｌｔｒａｎｓｐｌａｎｔａｔｉｏｎ：ｉｍｐａｃｔｏｆｃｙｔｏｃｈｒｏｍｅＰ４５０ｐｏｌｙ－ ｍｏｒｐｈｉｓｍｓａｎｄｃｏｍｅｄｉｃａｔｉｏｎｓｏｎｉｎｉｔｉａｌａｎｄｓｕｂｓｅｑｕｅｎｔｔｒｏｕｇｈ ｌｅｖｅｌｓ［Ｊ］．Ａｎｔｉｍｉｃｒｏｂ Ａｇｅｎｔｓ Ｃｈｅｍｏｔｈｅｒ，２０１５，５９ （４）： ２３０５－２３１４． ［１２］ＭｏｒｉｙａｍａＢ，ＯｂｅｎｇＡＯ，ＢａｒｂａｒｉｎｏＪ，ｅｔａｌ．Ｃｌｉｎｉｃａｌｐｈａｒｍａｃｏ－ ｇｅｎｅｔｉｃｓｉｍｐｌｅｍｅｎｔａｔｉｏｎ ｃｏｎｓｏｒｔｉｕｍ （ＣＰＩＣ）ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ ｆｏｒ ＣＹＰ２Ｃ１９ａｎｄｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅｔｈｅｒａｐｙ［Ｊ］．ＣｌｉｎＰｈａｒｍａｃｏｌＴｈｅｒ， ２０１７，１０２（１）：４５－５１． ［１３］ＺｈａｎｇＪＪ，Ｌｖ ＷＷ，ＷｅｉＣＭ．Ｉｎｆｌｕｅｎｃｅｆａｃｔｏｒｓｏｆｉｎｄｉｖｉｄｕａｌ ｄｉｆｆｅｒｅｎｃｅｓｉｎｃｌｉｎｉｃａｌａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎｏｆｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅ［Ｊ］．ＣｈｉｎＪ ＨｏｓｐＰｈａｒｍ （中国医院药学杂志），２０１６，３６（１４）：１２２０－１２２４． ［１４］ＬｉＳＣ，ＨｏｎｇＺ，ＷｕＸ，ｅｔａｌ．ＣｌｉｎｉｃａｌＤｉａｇｎｏｓｉｓａｎｄＴｒｅａｔｍｅｎｔ ＧｕｉｄｅｌｉｎｅｓｆｏｒＥｐｉｌｅｐｓｙ［Ｍ］．Ｖｏｌ２．Ｂｅｉｊｉｎｇ：Ｐｅｏｐｌｅ’ｓ Ｍｅｄｉｃａｌ ＰｕｂｌｉｓｈｉｎｇＨｏｕｓｅ，２０１５：３９． ［１５］ＭｉｌｌｅｒＡＤ，ＫｅｎｔＭＥ，ＣｏｏｋＡＭ，ｅｔａｌ．Ｍａｎａｇｅｍｅｎｔｏｆａｖｏｒｉ－ ｃｏｎａｚｏｌｅ－ｐｈｅｎｏｂａｒｂｉｔａｌｄｒｕｇｉｎｔｅｒａｃｔｉｏｎｕｓｉｎｇｖｏｒｉｃｏｎａｚｏｌｅｃｏｎ－ ｃｅｎｔｒａｔｉｏｎｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ［Ｊ］．ＩｎｆｅｃｔｉｏｕｓＤｉｓｅａｓｅｓｉｎＣｌｉｎｉｃａｌＰｒａｃ－ ｔｉｃｅ，２００９，１７（３）：１８１－１８３．２００９． ［１６］Ｔ－ｙ．Ｌｉ，Ｗ．Ｌｉｕ，Ｋ．Ｃｈｅｎ，ｅｔａｌ．Ｔｈｅｉｎｆｌｕｅｎｃｅｏｆｃｏｍｂｉｎａｔｉｏｎ ｕｓｅｏｆＣＹＰ４５０ｉｎｄｕｃｅｒｓｏｎｔｈｅｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔｉｃｓｏｆｖｏｒｉｃｏｎ－ ａｚｏｌｅ：ａｓｙｓｔｅｍａｔｉｃｒｅｖｉｅｗ［Ｊ］．ＪＣｌｉｎＰｈａｒｍ Ｔｈｅｒａｐ，２０１７，４２ （２）：１３５－１４６． ［收稿日期］２０２１－０１－１０
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发表于 2022-10-20 09:14:48
