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伏立康唑属三唑类广谱抗真菌药，主要用于侵袭性曲霉病、念珠菌病等侵袭性真菌感染疾病［1-2］，但伏立康唑非线性药代动力学的特性使患者血药浓度在个体间差异较大，不同人群给予相同剂量谷浓度会相差100倍［3］，造成这种差异的一个重要原因是不同患者肝药酶CYP2C19基因存在多态性，相应的对伏立康唑的代谢也存在多样性。有研究发现，CYP2C19基因的多态性是导致不同个体或种族间对相同药物呈现出不同代谢能力的重要因素［4］。我国人群CYP2C19基因的突变情况有别于高加索和非洲人群，中间和慢代谢型略高而快代谢型略低［5］。CYP2C19不同代谢类型导致的伏立康唑血药浓度差异会进一步导致个体间发生药物相关不良反应（ADR）的差异。目前，业界已经关注伏立康唑的个体化用药［6］，但对检测CYP2C19基因型的获益性仍存在很大争议，本文以我院已经检测CYP2C19基因型的患者发生伏立康唑相关ADR的情况为研究对象，探讨检测CYP2C19基因型是否能在用药安全性上获益。
1 资料与方法
1.1 研究对象 通过电子病历系统查阅2018年1月至2020年10月在我院诊断为侵袭性肺曲霉菌病且使用伏立康唑的患者。纳入标准：年龄>18岁，性别不限；无合并其他疾病且主要治疗药物仅为伏立康唑（针或片）；伏立康唑使用方法为首剂负荷剂量0.4 g，维持剂量0.2 g q12h；用药前无肝肾等器官功能不全。排除标准：体质量≤40 kg；用药前已经存在视觉障碍、发热、皮疹、恶心、呕吐、腹泻等伏立康唑常见不良反应类似症状；妊娠期或哺乳期妇女。 1.2 ADR的评价 根据国家药品不良反应监测中心推荐的方法评价ADR的关联性。肝肾功能异常定义为谷草转氨酶、谷丙转氨酶、总胆红素、肌酐值超过正常范围；精神异常、视觉损害、皮肤及其附件损害等以病记中的记录为准。胃肠道不适包括恶心、呕吐、腹泻等。 1.3 基因型的检测 基因多态性检测采用荧光原位杂交法，使用测序反应通用试剂（上海恒灿医药科技有限公司提供）对患者CYP2C19*2、CYP2C19*3和CYP2C19*17 3个位点进行检测和分型，由此判断患者CYP2C19代谢类型。 1.4 统计学方法 使用SPSS 13.0软件对数据进行分析，用Hardy⁃Weinberg遗传平衡定律检验本文中所测样本的群体代表性。分类变量以例（%）表示，采用χ2检验；符号正态分布计量资料以均数±标准差表示，不符合正态分布者以中位数和四分位数表示，两组间方差齐性用Levene检验，组间差异用t检验。以P<0.05为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 患者一般资料 2018年1月至2020年10月间有1 003例诊断为肺曲霉病并使用伏立康唑的患者，按标准筛选出行CYP2C19基因多态性检测的患者84例为基因组，平均年龄（53.80±16.23）岁，男70例，女14例，平均体质量（50.86±9.97）kg；另选84例未行基因多态性检测的患者为对照组，平均年龄（56.01±12.92）岁，男68例，女16例，平均体质量（50.36±8.39）kg；两组共168名患者，两组患者在年龄、性别、体质量方面差异无统计学意义（P>0.05）。基因组患者中快代谢型（EM）占39.29%，中间代谢型（IM）占45.24%，慢代谢型（PM）占15.47%，基因型频率符合Hardy⁃Weinberg遗传平衡（P>0.05）；三种代谢型患者中性别和体质量差异无统计学意义（P>0.05），年龄和基因型差异有统计学意义（P<0.05），见表1。
2.2 患者不良反应发生情况 患者发生ADR的类型总体上比较差异有统计学意义（P<0.05），以肝功能异常发生率最高（46.23%），其次是肾功能异常（17.86%）和胃肠道不适（14.28%）。在26例肝功能异常病例中以转氨酶升高为主，其中谷丙/谷草转氨酶高于正常值5倍以上的有3例，在3~5倍的有3例；直接胆红素高于正常值3~5倍的有2例，其他病例指标均为超过3倍正常值。基因组ADR发生例数（34例）高于对照组（22例），差异有统计学意义（P<0.05）。基因组患者按基因型分为快代谢型组（33例）、中代谢型组（38例）和慢代谢型组（13例），快代谢型组、中间代谢型和慢代谢型ADR发生率比较差异有统计学意义（χ2=6.79，P=0.033）。成对比较结果提示，快代谢型患者的ADR发生率小于中间代谢型和慢代谢性（P<0.05），中间代谢型和慢代谢型患者间ADR发生率也存在差异（P<0.05），慢代谢型患者ADR发生率最高（53.8%），见表2。
3 讨论 影响伏立康唑药代动力学的因素除患者年龄、体重、合并用药等非遗传因素外，以CYP2C19基因多态性为主的遗传因素起着重要的作用［7］。CYP2C19酶的多态性可导致不同种族、不同个体对伏立康唑的代谢能力不同，从而使药物浓度呈现出显著的个体差异，慢代谢者的药物暴露量（AUC）平均比纯合子强代谢者的暴露量高4倍，杂合子强代谢者的药物暴露量比纯合子强代谢者高2倍［8-9］。而伏立康唑引起的不良反应是与其血药浓度密切相关［10］，有必要对患者进行伏立康唑血药浓度和代谢基因检测以保证疗效和安全性。 伏立康唑药物浓度是影响药物不良反应的主要因素，为保证所观察到的ADR主要由基因多态性因素引起的，本文选择使用相同剂量且主要治疗药物仅为伏立康唑的患者，避免了给药剂量的差异和其他药物对不良反应发生率的影响。同时，基因组和对照组患者在年龄、性别和体质量等一般资料保证了两组间的可比性。 从本文的结果可以看到，虽然检测基因型的患者伏立康唑药物ADR的发生率高于对照组，但需要注意的是临床通常是对治疗不佳或病情较复杂的患者进行基因多态性检测，这两组间的差异更多的是提示对病情复杂等重点人群需密切关注伏立康唑ADR的发生情况。对于基因组，84例患者快中慢代谢型的检出率分别是39.29%、45.24%和15.47%，这与国内外多项研究的结果类似，基本符合亚洲人群的CYP2C19基因型分布特点［11-13］。在不同基因型患者间，伏立康唑相关ADR的发生率差异有统计学意义，发生率呈慢代谢型>中间代谢型>快代谢型的情况，说明相对于其他代谢型，慢代谢型患者更易发生ADR，这与慢代谢型导致药物代谢减慢，引起血药浓度升高，进而导致ADR发生率升高的理论推论一致。 对伏立康唑进行血药浓度检测是评价疗效和预测药物相关ADR最直接的手段，但在实际工作中会存在一定时间差，可能是在常规用量下患者血药浓度已经高于正常值或使用一段时间后才表现出过高的浓度，使患者处于一定的风险之中。检测基因型，提前了解不同患者代谢类型可对不同的伏立康唑血药浓度有个提前预判，便于医生用药前调整剂量，再配合血药浓度检测可在保证治疗效果的前提下，有效避免ADR的发生，可在用药安全性方面获益。此外，CYP2C19不同基因型患者在治疗侵袭性真菌感染的ICU停留时间、治疗费用等也存在差异［14］，提前了解患者代谢类型进而采取针对性治疗措施，也有助于患者在疗效上获益。 在ADR具体类型上，本研究患者ADR发生以肝功能异常发生率最高（46.23%），其次是肾功能异常（17.86%）和胃肠道不适（14.28%），虽与说明书提及的常见不良反应发生率有差异，但与国内部分同类研究结果类似［15-16］，此类研究多以肝功能指标高于正常值范围即纳入研究，虽然大多数情况下指标未超过正常值3倍，可不停用伏立康唑，但在现实中工作中，临床医生也常需对指标升高情况进行处理，因此，笔者认为在使用伏立康唑时除要关注说明书提及的常见ADR外，对肝肾功能异常的情况也需密切关注。 伏立康唑的血药浓度影响因素中，年龄与稳态谷浓度呈正相关［17］，本文慢代谢型患者年龄均数大于快、中代谢型者，对最终ADR的发生率可能存在一定影响，这是本研究的不足之处。CYP2C19慢代谢型在中国人群的发生率为14.7%左右［18］，需要进一步研究为用药安全提供依据。 综上所述，CYP2C19基因的多态性对伏立康唑相关ADR的发生会产生显著影响，CYP2C19慢代谢患者更易发生伏立康唑相关ADR。虽然药物不良反应的发生受多种因素影响，单从基因的角度尚不能准确判断是否发生ADR或预测药效［19］，但对于需长期使用的药物，在进行药物浓度或其他检测的基础上增加基因多态性检测，以及时调整剂量或密切关注高风险患者ADR，对提高用药安全性有很大帮助。 参考文献 ［1］ULLMANN A J，AGUADO J M，ARIKAN⁃AKDAGLI S，et al.Diagnosis and management of Aspergillus diseases：executive summary of the 2017 ESCMID⁃ECMM⁃ERS guideline［J］.Clin Microbiol Infect，2018，24 Suppl 1（39）：e1. ［2］LIMPER A H，KNOX K S，SAROSI G A，et al.Treatment of fungal infections in adult pulmonary and critical care patients［J］.Am J Respir Crit Care Med，2011，183（1）：96⁃128. ［3］DENNING D W，PATRICIA R，NOEL M，et al.Efficacy and safety of voriconazole in the treatment of acute invasive aspergil⁃losis［J］.Clin Infect Dis，2002，34（5）：563⁃571. ［4］GOLDSTEIN J A.Clinical relevance of genetic polymorphisms in the human CYP2C subfamily［J］.Br J Clin Pharmacol，2015，52（4）：349⁃355. ［5］CHEN L，QIN S，XIE J，et al.Genetic polymorphism analysis of CYP2C19 in Chinese Han populations from different geo⁃graphic areas of mainland China［J］.Pharmacogenomics，2008，9（6）：691⁃702. ［6］CHEN K，ZHANG X，KE X，et al.Individualized medication of voriconazole：A practice guideline of the division of therapeu⁃tic drug monitoring，Chinese pharmacological society［J］.Ther⁃ap Drug Monit，2018，40（6）：663⁃674. ［7］王晶晶，王茜，何瑾，等.伏立康唑血药浓度监测及其影响因素分析［J］.中国医院药学杂志，2018，38（23）：21⁃24. ［8］曲洪澜，郭丹丹，徐婷，等.CYP2C19基因多态性对血液病患者伏立康唑血药浓度的影响及血药浓度监测在侵袭性真菌病防治中的价值［J］.中华血液学杂志，2018（3）：202⁃206. ［9］熊芳，郭虎，陈茂林，等.CYP2C19基因多态性对侵袭性真菌感染患者伏立康唑游离型药物浓度的影响［J］.药物分析杂志，2019，39（2）：109⁃113. ［10］杨志楠，张晓艳，王永庆，等.基于血药浓度探讨其与伏立康唑药物不良反应的关系及临床干预措施［J］.南京医科大学学报，2018（8）：1144⁃1147. ［11］肖旋浩，曾涛，雷秀霞，等.广州地区老年汉族人群CYP2C19基因多态性分布及不同人群间的比较研究［J］.中山大学学报（医学科学版），2017，38（002）：307⁃314.［12］HU L M，DAI D P，HU G X，et al.Genetic polymorphismsand novel allelic variants of CYP2C19 in the ChineseHan population［J］.Pharmacogenomics，2012，13（14）：1571⁃1581. ［13］MAN M，FARMEN M，DUMAUAL C，et al.Genetic variation in metabolizing enzyme and transporter genes：comprehensive as⁃sessment in 3 major East Asian subpopula tions with comparison to Caucasians and Africans［J］.J Clin Pharmacol，2010，50（8）：929⁃940. ［14］左骑，肖奇明，郦俊，等.CYP2C19基因多态性对侵袭性真菌感染患者药物治疗的指导效果［J］.中华医院感染学杂志，2020，30（1）：25⁃28. ［15］田洁，彭菲，张贵宁，等.我院伏立康唑致不良反应30例报告分析［J］.中国药房，2015（17）：51⁃53. ［16］程凯，韩春英，李娜，等.2016⁃2019年我院78例伏立康唑药品不良反应报告分析［J］.中国药物应用与监测，2020，17（3）：179⁃181，212. ［17］邵贝贝，赵宁民，马永成，等.中国汉族血液病患者CYP2C19基因多态性对伏立康唑初始稳态谷浓度的影响［J］.中国临床药理学杂志，2017，33（8）：694⁃698. ［18］陈恳，张相林，克晓燕，等.《伏立康唑个体化用药指南》解读［J］.临床药物治疗杂志，2019，17（3）：47⁃52. ［19］王豪，张晓，朱记法，等.CYP2C19基因多态性与血小板抑制率及氯吡格雷低反应性的关系［J］.实用医学杂志，2018，34（1）：128⁃131. （收稿：2021⁃01⁃21编辑：王耀东）
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发表于 2022-11-18 10:03:41
