终末期肝病合并侵袭性真菌感染的治疗

弘药在线

作者

杨中原，陈 韬

来源

传染病信息 2019 年6月30日 第 32 卷 第3期   199-202

摘要

终末期肝病合并侵袭性真菌感染患者的病死率高。其临床表现常不典型，诊断上存在一定难度，且抗真菌药物存在诸如肝肾毒性、药物相互作用和耐药等临床问题，终末期肝病合并侵袭性真菌感染的治疗面临较大挑战。本文将主要围绕终末期肝病合并侵袭性真菌感染的治疗进行综述。

关键词

终末期肝病；侵袭性真菌感染；治疗

中国图书资料分类号

R575；R519　

文献标识码

A　　　

文章编号

1007-8134(2019)03-0199-04

DOI

10.3969/j.issn.1007-8134.2019.03.002

终末期肝病（end-stage liver disease, ESLD）患者由于严重的免疫麻痹及肠道菌群易位，极易造成机体菌群失衡，出现真菌感染。同时，由于广谱抗生素及肝移植术后免疫抑制剂的广泛应用，ESLD合并侵袭性真菌感染（invasive fungalinfection, IFI）患者明显增加。ESLD合并 IFI 患者因其肝功能失代偿以及各种并发症，使抗真菌药物种类和治疗时机的选择及对耐药真菌的治疗均成为临床一线医师面临的难点问题。近年来，对于IFI的免疫治疗、营养治疗及肠道微生态治疗等新治疗策略研究进展迅速。本文将就ESLD合并IFI的抗真菌及综合治疗策略作简要综述。

１. ESLD 合并 IFI 的定义和特点

ESLD概念于20世纪80年代提出，至今仍无具体定义。中华医学会感染病分会《终末期肝病合并感染诊治专家共识》[1] 从肝脏病理和功能出发，将 ESLD定义为：各种慢性肝损害所致的肝病晚期阶段，主要特征为肝功能不能满足人体的生理需求。其范畴包括各种慢性肝病的终末期阶段，主要表现为肝功能严重受损和失代偿，包括慢加急性肝衰竭、肝硬化急性失代偿、慢性肝衰 竭（chronic liver failure, CLF） 和晚期肝细胞癌。近年来，ESLD患者合并IFI的发生率逐渐上升。IFI 系指真菌侵入人体组织、血液，并生长繁殖引致组织损害、器官功能障碍、炎症反应的病理改变及病理生理过程，包括深部真菌感染（无菌部位）及真菌血症（血液中）。ESLD合并IFI表现隐匿，目前尚无快速、准确诊断真菌感染的有效手段，且ESLD患者对于抗真菌药物的耐受性差，诊断和治疗相对困难，病死率高达35.0% ～ 82.4%[2]。ESLD合并IFI最常见的感染部位为肺部（31.6%），其次为肠道（26.2%）、口腔（14.0%），最常见的病原体为白色念珠菌和曲霉菌 [3]。

2 ESLD 合并 IFI 的抗真菌药物治疗策略

2.1 ESLD 合并 IFI 治疗药物的选择

目前可获得的抗真菌药物包括棘白菌素类、唑类、多烯类和氟胞嘧啶4类 [4]。对于ESLD合并IFI患者，主要推荐应用棘白菌素类和三唑类药物。
棘白菌素类抗真菌药物包括卡泊芬净、阿尼芬净和米卡芬净。该类药物通过抑制真菌细胞壁的关键组分（1，3）-β-D- 葡聚糖合酶，导致真菌细胞壁的损伤。须要指出的是，棘白菌素类药物对隐球菌属没有作用。棘白菌素类药物不良反应少，但可引起短暂转氨酶升高，停药后很快恢复至基线水平，适用于有基础肝脏疾病的患者。

卡泊芬净适用于对侵袭性念珠菌病、食道念珠菌病、侵袭性曲霉菌病的治疗以及粒细胞缺乏发热患者抗真菌经验性治疗。临床试验证实，卡泊芬净治疗中度肝损伤（Child-Pugh评分7～9分）患者须要减少维持剂量[5]。该药在重度肝损伤（ChildPugh评分≥10分）患者中的应用尚缺乏研究。我国《终末期肝病合并感染诊治专家共识》[1] 及《重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南（2007）》[6]均建议应用卡泊芬净治疗轻度肝损伤（Child-Pugh评分5～6 分）患者无须减量，中度肝损伤患者维持剂量应减为35mg/d，不推荐应用于重度肝损伤患者。米卡芬净是一种耐受性良好的抗真菌药，被批准用于侵袭性念珠菌病、食道念珠菌病治疗及造血干细胞移植患者粒细胞缺乏期的预防治疗。其不良反应有轻微的转氨酶升高，明显的肝毒性很少。美国FDA建议应用该药治疗肝损伤患者无须调整药物剂量[4]，我国专家共识也推荐肝损伤患者无须调整药物剂量[1]。阿尼芬净的适应证为非粒细胞缺乏患者的侵袭性念珠菌感染及食道念珠菌病。其严重不良反应罕见，可以安全地用于肝病患者，任何程度的肝损伤患者都不须要调整剂量[1，7]。

三唑类药物包括氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑和艾莎康唑。氟康唑主要通过肾脏代谢，肝脏代谢途径作用不大。念珠菌和双相真菌引起的浅表及深部真菌感染是其主要适应证。氟康唑导致的肝损伤往往是短暂的。且有研究数据显示其所致的肝损伤与剂量相关[8]。我国《终末期肝病合并感染诊治专家共识》[1] 建议轻、中度肝损伤患者给予常规剂量治疗，对于重度肝损伤的患者推荐减量使用。考虑到氟康唑主要通过肾脏代谢，对于合并肾损伤患者，肌酐清除率＞50ml/min 时无须调整用药剂量，肌酐清除率＜50ml/min 时剂量减半[6]。伏立康唑是一种广谱的抗真菌药，用于治疗侵袭性曲霉菌病、镰刀菌病、塞多孢菌病以及氟康唑耐药的念珠菌病。伏立康唑引起肝功能损伤的证据较多[9]，建议对于轻、中度肝损伤患者首日负荷剂量后维持剂量应减半使用，不建议在重度肝损伤患者中应用[1，6]。伊曲康唑主要用于治疗和预防酵母菌、霉菌、双相真菌和皮肤癣菌引起的浅表及深部真菌感染。由于伊曲康唑肝毒性较小，肝功能损伤少见，目前国内专家推荐肝功能损伤患者无须调整剂量。但对于ESLD合并 IFI 患者，仍建议使用伊曲康唑治疗时应密切监测肝功能[1，6]。泊沙康唑结构与伊曲康唑类似，但抗真菌谱更广，主要适用于念珠菌属、隐球菌属真菌引起的真菌血症，亦可作为二线用药，治疗对两性霉素B或伊曲康唑耐药的侵袭性曲霉菌病。研究证实，泊沙康唑治疗多引起患者轻度转氨酶升高，肝功能衰竭不常见[10-11]，我国专家共识推荐对于重度肝损伤的患者无须调整治疗剂量 [1]。艾莎康唑是新型三唑类抗真菌药，用于治疗侵袭性曲霉菌病及毛霉菌感染。对于肝损伤患者，艾莎康唑尚无相关指南推荐，更多的是基于已经获得的证据。前期的研究数据证实其耐受性较好，肝毒性小，但临床经验有限。建议对轻、中度肝损伤的患者使用标准剂量的艾莎康唑，对于重度肝损伤的患者尚无推荐[4，12-13]。

多烯类抗真菌药物包括两性霉素B及其衍生物，对新型隐球菌、曲霉菌属、念珠菌属、皮炎芽生菌、组织胞浆菌、球孢子菌属、孢子丝菌属等均具有抗菌活性。目前缺乏两性霉素B在严重肝病患者中的临床药代动力学数据，但是鉴于其存在肝肾毒性，不推荐应用两性霉素B及脂质体治疗ESLD合并 IFI[1]。

氟胞嘧啶主要通过肾脏代谢，常联合两性霉素B用于治疗难治性念珠菌感染。氟胞嘧啶和两性霉素B相互作用，可引起更大的肝肾损伤[14]，因而不推荐ESLD合并IFI患者使用。

2.2 ESLD 合并 IFI 的治疗时机选择

ESLD合并IFI的治疗成功与否取决于治疗时机的选择。对已明确的ESLD合并IFI患者，尽早开始抗真菌治疗对于改善患者的预后至关重要。但ESLD合并 IFI早期表现往往不典型，且临床实践中难以获得确定的病原学结果，因而对于何时开始经验性抗真菌治疗，以及是否进行预防性抗真菌治疗仍有争议。

目前，美国感染病学会（Infectious DiseasesSociety of America, IDSA）指南建议：具有侵袭性念珠菌感染高危风险 [ 包括入住ICU、念珠菌定植、暴露于广谱抗生素、近期大手术（特别是腹部手术）、坏死性胰腺炎、透析、肠外营养、皮质类固醇和中心静脉导管的使用 ] 和不明原因发热的危重症患者，须考虑经验性抗真菌治疗。一旦合并存在感染性休克临床症状，应尽早启动经验性抗真菌治疗 [15]。首选棘白菌素类药物（卡泊芬净，首剂70mg，继以50mg/d；米卡芬净，100mg/d；阿尼芬净，100 mg/d）。备选方案为氟康唑（400mg/d）。对于ESLD合并长期中性粒细胞减少的高危患者（包括入住 ICU、血液系统或实体恶性肿瘤、造血干细胞移植、HIV 感染、重度烧伤、免疫抑制剂治疗、营养不良），若在应用广谱抗菌药物治疗的情况下仍然发热，推荐进行经验性抗曲霉菌治疗 [16]。首选棘白菌素类药物（卡泊芬净，首剂 70 mg，继以50mg/d；米卡芬净，100mg/d）或伏立康唑（首日6mg/kg，1次 /12 h；次日起4mg/kg，1次 /12h）。监测肝、肾功能须贯穿抗真菌治疗全程，并根据肝损伤程度调整药物剂量。推荐经验性治疗的疗程均为 2 周。

关于预防性用药，IDSA 指南推荐在发生侵袭性念珠菌感染的风险＞ 5% 的 ICU，且具有上述侵袭性念珠菌感染高危风险因素的患者进行预防性用药 [15]。首选氟康唑（400mg/d）。备选方案为棘白菌素类药物（卡泊芬净，首剂70mg，继以50 mg/d；米卡芬净，100mg/d；阿尼芬净，100mg/d）。侵袭性念珠菌感染的预防性用药推荐级别很低，证据尚不充分，具体用药疗程尚无明确建议。对于成功治疗的侵袭性曲霉菌感染且后续仍须维持免疫抑制状态者，或慢性免疫抑制的移植物抗宿主病患者，应当进行侵袭性曲霉菌感染的预防治疗 [16]。首选泊沙康唑（200mg，1 次 /8 h）、伊曲康唑（首日200mg，1次 /12 h，次日起200mg，1 次 /d）或伏立康唑（首日 6mg/kg，1次 /12h，次日起4mg/kg，1次 /12h）。推荐在整个免疫功能低下期间持续进行侵袭性曲霉菌感染的预防性抗真菌治疗。预防治疗须根据肝损伤程度调整药物剂量。

IDSA 指南尚无抢先治疗推荐。我国《重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南（2007）》[6]推荐临床诊断的 IFI 患者进行抢先治疗。现有研究显示，与经验性治疗比较，抢先治疗并不能提高存活率，但可减少治疗的盲目性和抗真菌药物的使用 [17]。

2.3  ESLD 合并耐药 IFI 的治疗

目前抗真菌药物耐药性在临床十分常见。治疗耐药性 IFI 应根据药物敏感试验选择敏感的抗真菌药物。如光滑念珠菌、克柔念珠菌因对氟康唑有不同程度的耐药，治疗时不应作为首选，而应选择伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净等。联合用药可作为耐药 IFI 的备选方案，棘白菌素联合唑类及多烯类，可发挥药物协同或加强作用，但尚需临床试验进一步确认 [16]。３. ESLD 合并 IFI 的综合治疗策略

近年来，ESLD 合并 IFI 的综合治疗策略进展迅速，免疫治疗、营养治疗及肠道微生态治疗在ESLD 合并 IFI 治疗中均显示出较好的临床疗效。免疫调节治疗被证明可以调动机体免疫系统并能清除机会性真菌性病原体。我国《肝衰竭诊治指南（2018 年版）》[18] 推荐肝衰竭合并感染患者早期应用胸腺肽 α，有助于降低病死率和继发感染发生率。

ESLD 患者中，营养不良的发生及严重程度是影响肝硬化住院患者预后的一项独立危险因素 [19-20]。欧洲肠外肠内营养学会已经发布的《危重症患者营养支持治疗指南》[20] 强调了危重患者营养治疗的重要性及规范性。我国《ESLD 营养诊疗指南》将于近日发布，对指导我国 ESLD 合并 IFI 规范化治疗意义重大。

微生态紊乱（肠道菌群易位、机会致病菌感染）在 ESLD 合并 IFI 的发生中占有重要地位 [21-22]。有研究显示，益生菌可以调节细胞因子水平，降低念珠菌定植风险，预防侵袭性真菌败血症 [23-24]。我国《肝衰竭诊治指南（2018 年版）》[18] 建议肝衰竭患者应用肠道微生态调节剂、乳果糖或拉克替醇治疗，以减少肠道细菌易位或内毒素血症。

4　展望      

ESLD 合并 IFI 患者的治疗是临床热点和难点。虽然目前已有的抗真菌药物的药代动力学研究证据、现有临床试验和上市后研究的安全性数据可以帮助临床医生在 ESLD 合并 IFI 患者中优化抗真菌治疗方案，然而，大多数现有证据仅限于轻至中度肝损伤的患者，对严重肝损伤患者的剂量调整尚不能给出明确建议。因此，对于这一部分患者应进行更多药代动力学研究和临床应用研究。同时，在临床实践中应进一步加强 ESLD 合并 IFI患者的抗真菌药物的治疗药物监测，以便预防或迅速识别肝、肾功能损害，从而避免不良临床结局。

[参考文献]

[1] 陈韬，宁琴 . 终末期肝病合并感染诊治专家共识［J］. 传染病信息，2018，31(4):568-578.

[2] Drgona L, Khachatryan A, Stephens J, et al. Clinical and economic burden of invasive fungal diseases in Europe: focus on pre-emptive and empirical treatment of Aspergillus and Candida species［J］. Eur J Clin Microbiol Infect Dis, 2014, 33(1):7-21.

[3] Hou Z, Tan D, Liu G, et al. Clinical characteristics and therapeutic analysis of invasive fungal infection in chronic severe hepatitis patients［J］. Zhong Nan Da Xue Xue Bao Yi Xue Ban, 2010,35(6):537-542.

[4] Spernovasilis N, Kofteridis DP. Pre-existing liver disease and toxicity of antifungals［J］. J Fungi (Basel), 2018, 4(4):pii:e133.

[5] Mistry GC, Migoya E, Deutsch PJ, et al. Single- and multiple-dose administration of caspofungin in patients with hepatic insufficiency: implications for safety and dosing recommendations［J］. J Clin Pharmacol, 2007, 47(8):951-961.

[6] 中华医学会重症医学分会 . 重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南（2007）［J］. 中华内科杂志，2007，46(11):960-966.

[7] Verma A, Auzinger G, Kantecki M, et al. Safety and efficacy of anidulafungin for fungal infection in patients with liver dysfunction or multiorgan failure［J］. Open Forum Infect Dis, 2017,4(1)fw241.

[8] Wells C, Lever AM. Dose-dependent fluconazole hepatotoxicity proven on biopsy and rechallenge［J］. J Infect, 1992, 24(1):111-112.

[9] Luong ML, Al-Dabbagh M, Groll AH, et al. Utility of voriconazole therapeutic drug monitoring: a meta-analysis［J］. J Antimicrob Chemother, 2016, 71(7):1786-1799.

[10] Lo Re V 3rd, Carbonari DM, Lewis JD, et al. Oral azole antifungal medications and risk of acute liver injury, overall and by chronic liver disease status［J］. Am J Med, 2016, 129(3):283-291.

[11] Cornely OA, Duarte RF, Haider S, et al. Phase 3 pharmacokinetics and safety study of a posaconazole tablet formulation in patients at risk for invasive fungal disease［J］. J Antimicrob Chemother, 2016, 71(3):718-726.

[12] Desai A, Schmitt-Hoffmann AH, Mujais S, et al. Population pharmacokinetics of isavuconazole in subjects with mild or moderate hepatic impairment［J］. Antimicrob Agents Chemother, 2016, 60(5):3025-3031.

[13] Desai AV, Kovanda LL, Hope WW, et al. Exposure-response relationships for isavuconazole in patients with invasive aspergillosis and other Filamentous fungi［J］. Antimicrob Agents Chemother, 2017, 61(12):pii:e01034-17.

[14] Folk A, Cotoraci C, Balta C, et al. Evaluation of hepatotoxicity with treatment doses of flucytosine and amphotericin B for invasive fungal infections［J］. Biomed Res Int, 2016, 2016:5398730.

[15] Pappas PG, Kauffman CA, Andes DR, et al. Clinical practice guideline for the management of candidiasis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America［J］. Clin Infect Dis, 2016, 62(4):e1-e50.

[16] Patterson TF, Thompson GR 3rd, Denning DW, et al. Practice guidelines for the diagnosis and management of aspergillosis: 2016 update by the Infectious Diseases Society of America［J］. Clin Infect Dis, 2016, 63(4):e1-e60.

[17] Cordonnier C, Pautas C, Maury S, et al. Empirical versus preemptive antifungal therapy for high-risk, febrile, neutropenic patients: a randomized, controlled trial［J］. Clin Infect Dis, 2009,48(8):1042-1051.

[18] 中华医学会感染病学分会肝衰竭与人工肝学组，中华医学会肝病学分会重型肝病与人工肝学组 . 肝衰竭诊治指南（2018 版）［J］. 现代医药卫生，2018，24(24):3897-3904.

[19] Alberino F, Gatta A, Amodio P, et al. Nutrition and survival in patients with liver cirrhosis［J］. Nutrition, 2001, 17(6):445-450.

[20] Plauth M, Bernal W, Dasarathy S, et al. ESPEN guideline on clinical nutrition in liver disease［J］. Clin Nutr, 2019, 38(2):485-521.

[21] Gravito-Soares M, Gravito-Soares E, Lopes S, et al. Spontaneous fungal peritonitis: a rare but severe complication of liver cirrhosis ［J］. Eur J Gastroenterol Hepatol, 2017, 29(9):1010-1016.

[22] Fiore M, Leone S. Spontaneous fungal peritonitis: epidemiology, current evidence and future prospective［J］. World J Gastroenterol, 2016, 22(34):7742-7747.

[23] Matsubara VH, Bandara HM, Mayer MP, et al. Probiotics as antifungals in mucosal candidiasis［J］. Clin Infect Dis, 2016, 62(9):1143-1153.

[24] Hu HJ, Zhang GQ, Zhang Q, et al. Probiotics prevent candida colonization and invasive fungal sepsis in preterm neonates: a systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials ［J］. Pediatr Neonatol, 2017, 58(2):103-110.

[基金项目]国家自然科学基金青年基金 （81600471）

[作者单位]430030武汉，华中科技大学同济医学院附属同济医院感染科感染病研究所（杨中原、陈韬）

[通信作者]　陈韬，