一例伏立康唑联合卡泊芬净治疗侵袭性肺曲霉病的病例分析

弘药在线

作者

王建平，徐铭辰

（连云港市市立东方医院药剂科，江苏连云港 222042）

来源

中国处方药 第 17 卷 第 9 期   65-66

摘要

侵袭性肺曲霉病（invasive pulmonary aspergillosis，IPA）是指曲霉菌直接侵犯肺或支气管引起的急、慢性组织病理损害所导致的疾病，是目前临床上侵袭性肺部真菌感染（IPM）最常见的类型。IPA 见于慢性消耗性疾病、免疫功能降低、菌群失调的患者中。伏立康唑（voriconazole）为广谱三唑类抗真菌药物，卡泊芬净（Caspofungin）为棘白菌素类抗真菌药物，两药均为多部指南推荐用于单独治疗 IPA 的有效抗真菌药物。本文介绍一例伏立康唑联合卡泊芬净治疗无高危因素的 IPA 患者的病例，分析两药联合应用的临床指征以及治疗过程中的药学监护点，以期为临床合理用药提供参考。

关键词

侵袭性肺曲霉病；伏立康唑；卡泊芬净；联合

1.病史概要   1.1  基本信息

患者男性，62岁，因“发热6天”于2018 年5月28日入院。患者6d前受凉后出现发热，体温波动在 38～39.5℃，热型不规则，3d 前出现咳嗽，咳少量白粘痰，伴咽痛、声音嘶哑、气喘，活动后气喘加重，至我院急诊就诊，先后静滴“热毒宁、地塞米松、左氧氟沙星、头孢唑肟”治疗，病情无缓解，仍反复发热，现为进一步治疗收入呼吸内科。

1.2  检查信息格检查:T:39.2℃(腋温),P:82 次/ 分,R:24 次 / 分,BP:140/90 mmHg;查体:口唇无发绀,气管居中,胸廓对称,无胸膜摩擦感,双肺呼吸音低,可闻及少许湿啰音及哮鸣音,心率 82次/分,律齐,各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音,腹部(-)｡ 辅助检查(2018.5.28,本院):①血常规:白细胞 13.34×109/L,中性粒细胞百分比 91.9%,红细胞 4.2×1012/L,血红蛋白 157 g/L,血小板 130×109/L｡②全胸片:心肺未见异常｡


1.3  临床诊断：肺部感染
1.4  治疗过程及病情转归第1天(5.28):患者入院后完善相关辅助检查,给予哌拉西林舒巴坦钠 4.5gq12h 联合左氧氟沙星 0.4gqd 经验性抗感染治疗,辅以氨溴索止咳化痰､甲泼尼龙平喘治疗｡临床药师参与患者治疗团队,为患者制定药学监护计划｡ 第2天(5.29):患者体温 39.2℃,咳黄白粘痰,不易咳出,查体:双肺呼吸音低,可闻及少许湿啰音及哮鸣音｡辅助检查:血常规示白细胞 16.72×109/L,中性粒细胞百分比 91.1%;合格痰标本涂片:少量革兰阴性杆菌;痰真菌涂片:未查见真菌孢子及菌丝;胸部 CT:两肺感染｡调整抗感染药物治疗方案为:比阿培南 0.3gq8h 联合左氧氟沙星 0.5g d,临床药师建议进一步完善病原学检查｡ 第4天(5.31):患者体温 38.4℃,咳中等量黄白粘痰,肺部体征无明显好转｡辅助检查:血常规示白细胞 20.72×109/L,中性粒细胞百分比 88.0%;C- 反应蛋白 197.00 mg/L;G 试验 780.3pg/ml｡合格痰标本涂片:少量革兰阳性球菌;痰真菌涂片:查见真菌孢子及菌丝;痰培养:曲霉菌生长｡调整抗感染药物治疗方案为:伏立康唑 200 mg q12h 联合亚胺培南西司他丁钠 1gq8h,临床药师建议监测患者症状体征及肝功能､皮疹､视觉障碍等药物不良反应｡ 第7天(6.03):患者体温波动在37.5 ~ 38.4℃,咳中等量黄白粘痰,痰真菌涂片:见真菌孢子及菌丝;痰真菌培养:曲霉菌生长｡临床药师建议继续足疗程抗感染治疗并监测患者症状体征及药物不良反应｡ 第9天(6.05):患者体温 38.4℃,咳中等量黄白粘痰,症状及体征未见明显改善,临床药师建议继续完善病原学检查｡ 第 12 天(6.08):患者体温38.2℃,咳痰症状改善不明显｡行气管镜检查:气管黏膜充血,右中叶管腔内可见粘稠白色分泌物,难以清除,予以灌洗｡余各段气管腔内可见少许白色粘稠分泌物｡左上叶固定段管腔内可见大量坏死样物质,附着于管壁难以清除｡临床药师建议抗感染药物治疗方案调整:加用卡泊芬净抗真菌治疗,首剂 70 mg,维持剂量 50 mg qd｡ 第 14 天(6.10):患者近两日未再发热,咳中等量黄白粘痰,复查血常规:白细胞 15.84×109/L,中性粒细胞 75.8%;G 试验 210pg/ml;肝功能:总胆红素11.3 umol/L,间接胆红素 8.90μmol/L,白蛋白 62.5 g/L,谷丙转氨酶 98 U/L,谷草转氨酶 46 U/L｡临床药师建议监测患者肝功能并给予异甘草酸镁每日 1 次,1 次0.1g改善肝功能异常｡ 第 19 天(6.15):患者体温正常,咳痰症状好转,肺部体征亦好转｡复查胸部 CT:肺部感染较前吸收,肝功能:总胆红素11.3μmol/L,间接胆红素 8.90 μmol/L,白蛋白 62.5 g/L,谷丙转氨酶18 U/L,谷草转氨酶 20 U/L｡ 第 30 天(6.26):患者病情明显好转,复查血常规:白细胞11.6×109/L,中性粒细胞百分比 76.1%;G 试验 24 pg/ml;肝功能:总胆红素 11.3 μmol/L,间接胆红素 8.90 umol/L,白蛋白 62.5 g/L,谷丙转氨酶 16 U/L,谷草转氨酶 20 U/L;复查气管镜:左上叶见少许脓性分泌物,其余未见异常｡予以出院,继续口服伏立康唑片 200 mg bid 3个月,左氧氟沙星片 0.5 g qd po 1 周｡2.  分析与讨论2.1  伏立康唑联合卡泊芬净治疗 IPA 的指征患者D4合格痰标本查见曲霉菌生长,依据《美国感染病学会曲霉病诊断处理实践指南》(2016版)伏立康唑为IPA首选治疗药物[1]｡结合患者病情与辅助检查结果,该患者伏立康唑静脉滴注疗效不佳,卡泊芬净是第一个获准用于治疗IFI的棘白菌素类药物,作用于曲霉菌属细胞壁,可特异性破坏真菌细胞壁完整性,人类细胞没有细胞壁结构,因而卡泊芬净对人体的毒性较低,对大多数临床分离曲霉属有快速抑菌作用[2]｡美国感染病协会(IDSA)将其推荐用于两性霉素B及唑类药物耐药或不能耐受的侵袭性曲霉感染的二线治疗｡联合伏立康唑具有广谱抗曲霉菌的作用,且多项体内外实验证实卡泊芬净联合伏立康唑能增强对曲霉菌属的抗菌作用[3]｡将 2001~ 2004年卡泊芬净和伏立康唑联合治疗的曲霉感染患者与 1997 ~ 2000年接受伏立康唑治疗的曲霉感染患者病死率作统计回顾发现前组病死率明显降低,并回顾性分析2015年1月~ 2017年1月收治的80例继发 IFI 患者的临床资料,与单独静脉滴注伊曲康唑注射液相比,伏立康唑联合卡泊芬净的病情改善程度较高且只有1例皮疹的ADR反应[4]｡同时国外的另一项研究发现,多烯类或三唑类药物与棘白菌素联合用药可发挥药物协同或加强作用｡因此选用卡泊芬净联合伏立康唑进行挽救性治疗｡ 该患者 1 周后复查胸部 CT,肺部感染较前明显吸收｡2 周后复查气管镜,也较前好转｡该患者经验性给予伏立康唑静脉滴注疗效不佳后,棘白菌素类常作为一线药物治疗失败后的挽救性治疗(单用或联合用药)[1],棘白菌素类抗真菌药物通过抑制真菌细胞壁β-1,3- 葡聚糖合成,破坏细胞壁的完整结构,使细胞内外渗透压失衡,对曲霉有抑菌作用[5],与伏立康唑的作用靶点不同,也是近期IPA 治疗中主张联合用药的原因[6]｡
2.2  药学监护与治疗建议D1-D3:每天监测患者的咳嗽､咳痰及肺部干湿啰音情况,监测哌拉西林舒巴坦､左氧氟沙星､氨溴索注射液､甲泼尼龙､比阿培南相关的变态反应､胃肠道反应､神经系统反应､出血反应､光毒性等 ADR 反应｡监测生命体征:监测患者体温,血压等生命体征｡监护患者用药依从性,左氧氟沙星有光毒性,勿到阳光强烈的地方长时间暴晒｡ D4:患者病情加重,辅助检查示合格痰标本少量阳性球菌,痰培养:曲霉菌生长｡侵袭性曲霉菌属的早期适当治疗对于控制疾病和改善生存具有重要意义,监测伏立康唑与亚胺培南西司他丁钠的疗效与相关的变态反应､胃肠道反应､肝功能､视觉障碍等 ADR 反应｡监测生命体征:监测患者体温,血压等生命体征｡监护患者用药依从性,患者高热,嘱患者多饮水｡ D12:患者病情改善不明显,仍有发热､咳黄脓痰的症状,现已予伏立康唑 200mg q12h 联合亚胺培南西司他丁钠 1g q8h 治疗7天,行气管镜检查示右中叶管腔内可见粘稠白色分泌物,难以清除,考虑真菌感染控制不佳,临床药师对患者病情和用药情况进行综合评估,建议调整抗真菌药物,加用卡泊芬净抗真菌治疗,首剂 70mg,维持剂量 50mg qd,临床医师认同｡伏立康唑与卡泊芬净联合转氨酶升高及皮疹的 ADR 反应风险升高,建议监测伏立康唑与卡泊芬净联合的疗效与皮疹､转氨酶升高､视觉障碍､心动过速､静脉炎等ADR 反应｡监测生命体征:监测患者体温,血压等生命体征｡监护患者用药依从性｡ D14:患者病情好转,近两日未再发热,白细胞下降,但肝功能检查示患者急性肝损伤,考虑为伏立康唑联合卡泊芬净引起的药物不良反应｡临床药师在观察与分析该患者病情变化及辅助检查结果后,考虑为药物引起的不良反应,及时与主治医师沟通,给予异甘草酸镁每日1次,一次 0.1g改善肝功能异常｡监测伏立康唑与卡泊芬净联合的疗效与转氨酶升高､假性醛固酮症等ADR 反应｡监测生命体征:监测患者体温,血压等生命体征｡监护患者用药依从性｡ D19:患者体温正常,病情稳定好转｡复查胸部 CT 示肺部感染较前明显吸收,伏立康唑联合卡泊芬净抗感染治疗有效｡肝功能检查示转氨酶下降,异甘草酸镁保肝治疗有效｡监护患者用药依从性｡ D30:患者病情明显好转,予以出院｡继续口服伏立康唑片200mg bid 3个月,左氧氟沙星片 0.5gqd po1周后停药,复查｡3.  小结 曲霉菌为条件致病菌,患者免疫功能正常,其主要感染途径为呼吸道,在未确诊之前,可考虑经验性治疗,药物的选择应综合考虑可能的感染部位､病原真菌及药物的广谱､有效､安全性和效价比等因素,卡泊芬净联合伏立康唑安全有效,但治疗费用昂贵,患者往往因负担不起费用而中途停止治疗,而卡泊芬净联合伏立康唑静脉注射后改伏立康唑口服序贯治疗安全性好,不良反应少,降低患者长期使用卡泊芬净的费用,缩短总住院时间｡在临床治疗过程中,临床药师也应深入临床,掌握患者病情､监测指标以及治疗方案,加强基础疾病监护,除了及时观察､分析病情变化,还密切关注药物相关不良事件及其毒副反应,及时与主治医师沟通,调整治疗方案,并采取积极有效的药学措施,解决临床问题,早期防范可能出现的不良反应,以降低不良反应发生,提高患者用药安全,为临床安全合理用药提供有力保障｡

[参考文献]

[1] 唐晓丹，李光辉 .2016 年美国感染病学会曲霉病诊断处理实践指南 [J]. 中国感染与化疗杂志，2017，17（4）：456-462.

[2] 赵彦，王强，梅丹 . 卡泊芬净临床应用的药物利用评价 [J]. 中国医院药学杂志，2009，29（3）：241-242.

[3] 冯秀娟，陈科帆，吕晓菊 . 侵袭性肺曲霉病 66 例临床分析 [J]. 中国抗生素杂志，2011，36（10）：786-789.

[4] 王后兴，梁静芝，杨伟 . 伏立康唑联合卡泊芬净治疗继发侵袭性真菌感染患者的疗效观察 [J]. 中国药房，2013，24（6）：534-536.

[5] 黄文荣，邵青，李红华，等 . 伏立康唑＋卡泊芬净联合治疗血液病患者侵袭性肺部曲霉菌属感染 [J]. 中华医院感染学杂志，2010，20（9）：1310-1312.

[6] Paiva JA， Mergulhão P， Pereira JM.Aspergillus and other respiratory fungal infections in the ICU：diagnosis and management[J].Curr Opin Infect Dis，2018，31（2）：187-193.