急性淋巴细胞白血病化疗后合并肾脏侵袭性真菌病1例报告

弘药在线

作者

刘会青，吕慧，王易

来源

中国实用儿科杂志 2018年2月 第33卷 第2期 156-160

关键词

膝关节；骨关节炎；骨髓间充质干细胞；骨髓间充质干细胞移植；川芎嗪；软骨分化；软骨再生

主题词

急性淋巴细胞白血病；侵袭性真菌病；念珠菌；联合治疗

中图分类号

R72

DOI

10.19538/j.ek2018020618

文献标识码

A

急性淋巴细胞白血病是儿童最常见的恶性肿瘤。随着化疗方案的进一步规范，其完全缓解率（complete remission，CR）和5年无病存活率（eventfree survival，EFS）均明显改善。而化疗强度增大后出现骨髓抑制及长期应用广谱抗生素治疗导致侵袭性真菌病（invasive fungal disease，IFD）的发生率逐年上升，严重影响患儿的治疗及长期生存。肺脏是真菌最常见的靶器官，其次为肝、脾、脑、皮肤黏膜等，而发生在肾脏的真菌感染少见。有效及时地抗真菌治疗是 IFD 患儿成功治疗的关键。现就我院1例患儿的临床资料分析急性淋巴细胞白血病合并肾脏IFD的临床特点及诊疗经验。

1 病例资料       1.1 临床资料

患儿男,4岁7个月,2016-08-03因“血检异常1个月,发热1d”入院｡入院后查血常规,白细胞(WBC)87.95×109/L,血红蛋白(Hb)119 g/L,血小板(Plt)115×109/L,中性粒细胞(N)11.87×109/L｡骨髓检查示急性淋巴细胞白血病(L1),B 淋系表达｡2016-08-04 开始按中国儿童肿瘤协作组(CCCG)-ALL-2015 方案中危组予诱导缓解治疗｡2016-08-11 明确 BCR/ABL 基因阳性后加用伊马替尼靶向治疗｡患儿入院时有发热,血培养阴性,胸腹部CT无明显异常｡

1.2 病情变化情况

诱导缓解治疗11 d,查血常规,N 0.36×109/L,口服氟康唑预防真菌感染,第23天,患儿出现发热,查血常规WBC 0.84×109/L, N 0.09×109/L,完善血培养检查,予亚胺培南及国产伏立康唑抗感染,2016-08-29 热峰逐渐降低｡2016-08-30血培养报告提示左侧上肢血培养热带念珠菌阳性,右侧上肢血培养及经外周静脉置入的中心静脉导管(peripherally inserted central cathe⁃ter,PICC)培养均阴性,药敏提示对伏立康唑及氟康唑均敏感,故继续伏立康唑治疗｡2016-09-02患儿再次出现热峰升高,达40℃,且四肢发现散在的黄豆大小皮下结节,考虑革兰阳性菌感染,故经验性加用万古霉素全覆盖抗感染｡诱导缓解疗程至2016-09-07激素减量结束,由于发热反复,未进行下一疗程｡期间亚胺培南､伏立康唑及万古霉素联合应用十余天,2016-09-12体温仍在39℃左 右,再次复查胸腹部CT,仅有肝实质密度减低,真菌(1-3)-β-D 葡聚糖检测:252.4 ng/L,故改为头孢唑肟联合进口伏立康唑抗感染治疗｡

1.3 诊断与治疗 至2016-09-21,发热热峰及频次仍无明显好转,期间多次复查血培养及PICC培养均阴性,遂行腹部增强CT:肝肿大,肝脏密度减低;双肾多发异常低强化(图1 a~c),故临床主要考虑肾脏真菌病,继续予进口伏立康唑抗真菌治疗｡2016-09-25 起每日有 1~2 次发热,热峰在38.5℃｡2016-10-13复查胸腹部CT 均较前相仿,复查真菌(1-3)-β-D 葡聚糖检测:248.7 ng/L｡2016-10-19患儿经1月余的伏立康唑抗真菌治疗仍有反复发热,且真菌试验指标无明显下降,结合患儿影像学表现,既往念珠菌培养阳性史,考虑深部真菌定植,故调整为氟康唑联合米卡芬净抗真菌治疗,3 d后体温渐平稳｡期间多次骨髓穿刺提示骨髓完全缓解｡2016-10-29在抗真菌治疗同时予CAM(环磷酰胺+阿糖胞苷+6-巯基嘌呤)治疗｡疗程结束后,患儿体温仍平稳,右下肢结节较前略减小,余未见明显变化,故出院继续口服氟康唑序贯治疗｡
1.4 随访患儿定期化疗,疗程中继续口服氟康唑,前3个大剂量甲氨蝶呤疗程后均有发热1~ 2d,热峰在 38.2℃左右,每日可有1~2次,物理降温可退至正常｡多次复查静脉血培养及导管血培养均提示阴性｡2016-12-12复查腹部增强CT,双肾多发异常低强化区较前略减少(图1 d､e),真 菌(1-3)-β-D 葡聚糖检测:<10 ng/L,此时四肢皮肤结节均较前略缩小｡病例收集时间为 2017-02-15,患儿第 2 轮继续治疗(柔红霉素+地塞米松+培门冬+长春新碱+ 6-巯基嘌呤)后,平日继续口服氟康唑,暂无发热｡患儿目前仍定期随访｡    2 讨论    目前临床上深部真菌感染诊断治疗仍有很多困难｡有恶性疾病化疗史､长时间应用糖皮质激素､感染时较长时间应用广谱抗生素治疗,具有侵袭性真菌感染的高危宿主因素[1]｡对于不能除外真菌感染时进行的经验性治疗,伏立康唑､米卡芬净､卡泊芬净最常用,安全性良好[2-3]｡根据2016美国感染病协会更新关于侵袭性念珠菌病的治疗,对于念珠菌血症有唑类预防史的首选棘白菌素类[4],且棘白菌素类药物成为大多数侵袭性念珠菌病的首选药物,临床症状改善后使用氟康唑或伏立康唑作为降阶梯治疗,而对于泌尿生殖系统念珠菌病则行氟康唑或伊曲康唑静脉注射｡欧洲临床微生物学和传染病学会(ESC⁃MID)关于儿童念珠菌感染的预防及管理中指出一般首选棘白菌素类是治疗儿童念珠菌感染的一线药物,而对于一些严重感染､复杂性尿路感染､中枢感染等情况下可以考虑联合用药[5]｡而根据中国念珠菌病诊断与治疗专家共识,尿路感染念珠菌则首选氟康唑治疗[6]｡氟康唑通过抑制真菌细胞膜上的麦角固醇合成,起到抑制真菌的作用｡而米卡芬净属棘白菌素类,能竞争性抑制真菌细胞壁的必需成分1,3- β-D 葡聚糖的合成｡且国外有研究报道指出,米卡芬净治疗念珠菌感染有较高的临床治愈率[7]｡两种药物分别作用于真菌的细胞膜和细胞壁,在临床上联合用于治疗难治性深部真菌感染,具有协同作用｡在儿童中,国内亦有相关文献报道三唑类联合棘白菌素类抗真菌有效率均达 80%以上[8],而考虑经济原因,结合本科室既往抗真菌治疗经验,最终经过积极调整氟康唑联合米卡芬净抗真菌后,患儿感染得以控制｡在本病例中,在患儿体温控制后的化疗中,尤其是每个大剂量甲氨蝶呤疗程后均出现发热,但复查增强 CT 感染灶较前吸收｡大剂量甲氨蝶呤主要通过肾脏代谢,可形成结晶沉集在肾小管中,是否会引起定植菌再次活动,从而导致发热,仍需考虑｡另外增强 CT 检查不仅在检出深部真菌感染上有很大的优势,同时对抗真菌药物疗效的观察有重要意义｡粒细胞缺乏后早期使用广谱抗生素使感染的机会增加[9]｡在临床即使有预防,但长时间的粒细胞缺乏仍要警惕真菌感染情况,而如果怀疑深部真菌感染的发生,则增强CT是不能缺少的｡对粒细胞减少尤其合并发热的患儿,应积极进行感染评估,及时､合理､有效地使用抗生素[10]｡对于念珠菌血培养阳性不能轻易考虑为污染,而需要进行治疗｡氟康唑联合米卡芬净对治疗深部念珠菌感染有效,且其肝肾毒性小｡另外,有效抗真菌的同时可以继续化疗｡早诊断､早治疗,及时应用高效的抗真菌药物对化疗后真菌感染治疗是极为重要的｡

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（2017-03-31收稿 2017-04-19修回）