原文阅读： ICU 患者是侵袭性真菌感染（Invasive Fungal Infections，IFI） 的高发人群，且 IFI 正成为导致 ICU 患者死亡的重要病因之一， 给予合理的经验性治疗对重症患者有着积极的临床治疗意义，本文通过参与一例复杂性腹腔感染经验性抗真菌治疗过程，分析选用伏立康唑行经验性抗真菌治疗的合理性，促进临床合理用药。
1 病史简介 患者10余天前无明显诱因出现腹痛、腹胀、发热等症状， 2018 年 7 月 4 日至原阳县人民医院化验示 CRP 47 mg/L；超声示 肝脏实质弥漫性损伤，脾大、腹水，白细胞 18.69×109 /L；CT 示腹腔少量积液。7 月 6 日入我院消化内科治疗，予以抗感染、保肝及对症治疗，置腹腔引流管引流腹水，腹水淡黄色，量多。16 层 CT 平 扫示：大网膜污垢状改变，腹腔脂肪间隙模糊，肠间隙模糊不清， 肠管壁厚黏连，考虑腹膜炎；两肺轻度炎症，右侧胸腔积液，右下肺膨胀不全。腹水病理提示淋巴造血系统肿瘤不除外。因发热、腹胀等无明显好转，于 7 月 11 日转入 ICU 治疗。目前较烦躁，鼻塞吸氧，仍发热（38 ℃），血压偏低（76/56），右肺呼吸音低，左肺呼吸音稍粗，可闻及少许啰音，腹膨隆，腹部可见引流管。无食物药物过敏史，家族史无特殊。
2 治疗过程 7 月 11 日，仍高热，体温 38.6 ℃，心率 111 次/min，血压 93/ 61 mmHg，血氧饱和度 95%，呼吸频率 48 次/min，存在休克体征， 积极补液扩容及腹腔引流，检查示 WBC21.8×109 /L，超敏 CRP 84.01 mg/L，PCT 31.37 ng/mL，谷丙转氨酶 237 U/L；谷草转氨酶 308 U/L，初始方案应用比阿培南（0.3 g q6 h ivgtt 7.11～7.25）、依 替米星（0.1 g q12 h ivgtt 7.11～7.14） 及替考拉宁（0.4 g qd ivgtt 7.11～7.20，首日 0.4 g q12 h）联合抗感染治疗，复方甘草酸苷 （160 mg qd ivgtt 7.11～7.25）及还原型谷胱甘肽（2.4 g qd ivgtt 7.11～ 7.25）联合保肝；7 月 12 日仍高热不退，体温 39.3 ℃，心率113 次/ min，血压 109/75 mmHg，血氧饱和度 96%，呼吸频率 17次/min，休 克体征稍好转，引流液检出大肠埃希菌，ESBLs 阳性，药敏实验结 果对碳青霉烯类及哌拉西林他唑巴坦敏感，治疗方案不变；7 月 14 日体温 39.5 ℃，心率 130 次/min，血压 129/68 mmHg，血氧饱和度 96%，呼吸频率 25 次/min，休克症状好转，腹腔引流液培养 仍为大肠埃希菌，ESBLs 阳性，药敏实验结果对碳青霉烯类及哌拉西林他唑巴坦敏感，检查结果示 ESR 4.2 mm/h；CRP 43.6 mg/L， 将依替米星调整为奥硝唑注射液（0.5 g q12 h ivgtt 7.14～7.25）继 续抗感染治疗，检查结果示谷丙转氨酶 116 U/L；谷草转氨酶 175 U/L，结明三项及 T-SPOT 阴性，腹水染色未发现抗酸杆菌， 抗核抗体阴性，考虑排除结核性腹膜炎及风湿肾病的可能，继续原方案治疗；7 月 16 日体温 38.3 ℃，最低 37.3 ℃，心率 138 次/ min，血压 121/72 mmHg，血氧饱和度 94%，呼吸频率 43 次/min， 谷丙转氨酶 105 U/L；谷草转氨酶 179 U/L，白蛋白 18.4 g/L，总胆 红素：52.9 μmol/L。今日行剖腹探查术，术中见空肠穿孔，切除坏死小肠 4 cm，术中诊断：1.肠穿孔、弥漫性腹膜炎、感染性休克；2.考虑为真菌易感人群，加用伏立康唑注射液（0.2 g q12 h ivgtt 7.16～7.25，首日加倍）经验性抗真菌治疗；7 月 17 日，术后体温明显回落降至 37.3 ℃，心率 144 次/min，血压 81/48 mmHg，血氧饱和 度 99%，呼吸频率 25 次/min，口插管呼吸机辅助呼吸，其余症状体征基本正常，结果回示谷丙转氨酶 51 U/L；谷草转氨酶 111 U/L， 凝血酶原时间 18.8 s，真菌葡聚糖 145.5 pg/mL，WBC：5.8×109 /L， 腹水病理考虑化脓性炎，加用甲泼尼龙注射液（80 mg PRN ivgtt 7.17～7.20）抗炎治疗；7 月 18 日，体温 36.6 ℃，心率 115 次/min， 血压 132/80 mmHg，血氧饱和度 100%，呼吸频率 20 次/min，生命体征平稳，症状进一步好转；7 月 20 日，体温 37.3 ℃，心率 71 次/ min，血压 134/80 mmHg，血氧饱和度 100%，呼吸频率 17 次/min， 间断呼吸机辅助呼吸，WBC：10.7×109 /L，真菌葡聚糖 79.1 pg/mL， 谷丙转氨酶 173 U/L；谷草转氨酶 539 U/L，白蛋白 36.1 g/L。痰培养两次检出鲍曼不动杆菌，菌落数 105，药敏结果示米诺环素、多黏菌素 B 敏感，故方案加用多西环素针（0.1 g qd ivgtt 7.20～7.25， 首次加倍）抗鲍曼不动杆菌治疗；7 月 22 日，体温 37.1 ℃，心率 71 次/min，血压 133/83 mmHg，血氧饱和度 99%，呼吸频率 14 次/ min，WBC：9.3×109 /L，真菌葡聚糖：＜50 pg/mL，谷丙转氨酶 87 U/L； 谷草转氨酶 91 U/L，白蛋白 33.5 g/L，总胆红素：126.8 μmol/L ，凝 血酶原时间 10 s ，PCT：2.41 ng/mL，考虑症状体征平稳，血氧饱和度正常，可脱离呼吸机自主呼吸并拔出引流管，同时要求出院，故同意出院，嘱至当地医院继续治疗。
3 分析与讨论 在此例治疗过程中，术后经验性应用了伏立康唑抗真菌治 疗。在中华医学会 2007 年版《重症患者侵袭性真菌感染诊断与治 疗指南》[1]中指出，对于重症患者评估后，拟诊 IFI 的可进行经验性的抗真菌治疗。确定拟诊需满足至少具有 1 项危险（宿主）因素，具有 1 项微生物学检查结果阳性，或者具有可能感染部位的 1 项主要临床特征或 2 项次要临床特征。对于此例而言，存在营养不良及肠道功能不佳的因素；具有留置尿管、引流管、气管插管等多处侵入性操作；较长时间使用 3 种以上抗菌药物及多成分输血；存在消化道穿孔＞24 h 的可能及肿瘤可能，故宿主因素较为明确。临床体征虽未在影像学上有所体现，但腹腔症状较为明显，腹腔引流液常规检查异常且存在烦躁等精神症状，符合拟诊标准， 可进行经验性抗真菌治疗。
而经验性抗真菌治疗药物选择可有很多种，而三唑类的抗真菌药物包括氟康唑、伊曲康唑及伏立康唑均较多应用于临床的经验性治疗。氟康唑主要可用于预防大部分非光滑、非克柔的念珠菌感染，属于《重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南》推荐的经验性抗真菌感染药物。但目前有文献指出[2]，由于三唑类药物如氟康唑、伊曲康唑等的广泛使用，侵袭性真菌感染的病原学谱已经发生了很大变化，表现在念珠菌属的比例明显下降，而曲霉菌属的比例显著增加，已接近或超过念珠菌属感染。氟康唑对大多数非白色念珠菌和曲霉菌已无效，且对光滑念珠菌及克柔念珠菌天然耐药，而伏立康唑不仅对白色念珠菌作用优于氟康唑（对念珠菌的活性比氟康唑高 8～130 倍[3，4]），而且对氟康唑耐药的克柔念珠菌、光滑念珠菌等非白色念珠菌有杀菌活性[5]，较氟康唑具有治疗优势。而对于伊曲康唑而言，伊曲康唑的抗菌谱广，可扩展至曲霉与非白色念珠菌，包括光滑念珠菌、克柔念珠菌、烟曲霉及毛霉等均有效，较氟康唑覆盖面广，但较伏立康唑而言，伊曲康唑不能覆盖镰刀菌属，且对于伊曲康唑敏感率降低的真菌，伏立康唑仍有较好的抗菌活性[6]，且伏立康唑具有较好的生物利用度。临床研究表明，应用伏立康唑预防真菌感染治疗成功率高于伊曲康唑，且不良反应发生率低于伊曲康唑[7，8]，综上可见，选用伏立康唑作为三唑类经验性抗真菌治疗的首选药物较为理想。
对于其他种类的抗真菌药物，2007 年欧洲白血病感染会议 （ECIL）指南[9]推荐卡泊芬净作为中性粒细胞减少伴发热经验性抗真菌治疗的首选药物，该指南对侵袭性念珠菌感染的治疗推荐： ①在菌种鉴定未明确时推荐采用卡泊芬净；②无论有无血液恶性 肿瘤和中性粒细胞减少，卡泊芬净对于白色念珠菌、光滑和克柔念珠菌感染的治疗均为最优先推荐，2007 年《重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南》也指出卡泊芬净主要用于发热性中性粒细胞减少疑似真菌感染的经验性治疗，并用于治疗侵袭性念珠菌病、念珠菌血症及其他疗法难控制或不能耐受的侵袭性曲霉菌病，但对肝功能受损的患者应考虑慎重用药，同时卡泊芬净的价格方面与伏立康唑相比在一定程度上限制了临床的使用。而对于两性霉素 B，《重症患者侵袭性真菌感染诊断与治疗指南》指出两性霉素 B 脱氧胆酸盐因其输注相关反应与肾毒性，一般不用推荐于预防治疗。
但此例考虑经验性应用伏立康唑时存在肝功能异常，而伏立康唑的不良反应可能存在一定的肝损害，那么应用伏立康唑是否 会加重肝功能异常，如此应用是否合理呢？要解答这一问题，首先应对肝功能障碍的分级进行评价，根据肝功能 Child-Pugh 分级标准的评判内容，应用伏立康唑之前存在低蛋白血症，达到三分水平＜28 g/L（白蛋白 18.4 g/L），同时胆红素水平偏高，达到三分水平＞51 μmol/L（总胆红素 52.9 μmol/L），存在凝血酶原时间的延 长，未发生肝性脑病及肝腹水，故最终积分可达 7 分，属于中度的肝功能障碍，2007 年指南指出对于轻度或中度肝功能不全，仍可在密切监测肝功能的情况下使用伏立康唑，第一天负荷量不变， 之后维持剂量减半。此例虽应用三唑类抗真菌药物，但转氨酶未达正常值的 5 倍，肝功能异常的临床症状不明显，故仍可在监测肝功能的情况下使用伏立康唑。同时有条件的情况下应进行伏立康唑血药浓度监测，保证伏立康唑的血药浓度在 1～5 mg/L 之间， 以达到减毒增效的目的。
4 总结与体会 目前，ICU 患者因严重的基础疾病、呼吸或心血管疾病、手术、各种导管的应用与留置，呼吸机的应用，以及广谱抗生素和糖皮质激素广泛应用等成为 IFI 的高发人群，并且已成为导致 ICU 患者死亡的重要病因之一，病死率仅次于血液系统肿瘤[10]。而 IFI 由于其疾病特点很难在早期得到确诊，所以在治疗初期识别 IFI 并及时给予合理的经验性治疗对重症患者有着积极的临床治疗 意义，可明显降低病死率[11]。而作为临床药师，应对常用抗真菌药物深入学习，配合医师就患者情况进行个体化的用药选择，保证用药的安全性及有效性，提高临床用药合理性。
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发表于 2022-7-7 08:59:24
