1例肺曲霉病患者抗真菌治疗中伏立康唑给药间隔和给药剂...

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伏立康唑是新一代的三唑类广谱抗真菌药，在体内的代谢具有饱和性，呈现剂量依赖的非线性药动学特征，个体差异显著［1］。关于静脉用伏立康唑维持剂量的给药频率是 bid，还是 q12h，国内外说明书说法不一: 国内 bid，易执行为间隔 6 h; 国外 bid、 一日 2 次、q12h，给药间隔均为 12 h。同时针对超重人群按照实际体质量给药的安全性，国内也鲜有报道。笔者介绍了 1 例体质量超重的肺曲霉菌感染患者静脉使用伏立康唑治疗期间，临床药师利用药动学知识对给药间隔和给药剂量进行调整，以优化给 药方案，为临床药物治疗提供参考。

1 病例资料

患者，男，61 岁，身高 170 cm，体质量 75 kg。因“反复发作性憋喘 50 余年，加重伴发热、咳嗽 4 月 余”，于 2017 年 12 月 6 日入院。患者 50 余年来反复出现发作性憋喘，好发于受凉后以及季节交替时， 能自行缓解或用药后缓解。2015 年曾明确诊断为 “支气管哮喘、侵袭性肺曲霉菌病”，经抗炎平喘抗曲霉等治疗后好转。4 月前患者因憋喘症状加重伴 发热，咳嗽及咳黄脓痰，多次住院治疗好转。10 d 前再次因发热( 最高 38℃ ) 、憋喘住院治疗，症状无缓解，遂来我院进一步诊治。自发病以来患者食纳、 睡眠差，二便如常，体质量无明显改变。有高血压史 10 余年和左氧氟沙星过敏 史。体 格 检 查: 体 温 38℃，脉搏 100 次·min－1，呼吸 20 次·min－1，血压 135 /80 mmHg。神清，精神尚可，呼吸急促。双肺叩诊呈清音，听诊右肺呼吸音低，左肺呼吸音清，两肺可闻及干湿性啰音。辅助检查: 血常规: 白细胞 计数( WBC) 19． 01 × 109 ·L－1，中性粒细胞比率 ( N) 94． 5% ，其 余 基 本 正 常; 肝 功 能: 总 胆 红 素 ( DBIL) 7． 3 μmol·L－1，总蛋白( TP) 58 g·L－1， 白蛋 白 ( ALB) 35 g · L － 1 ，丙氨酸氨基转移酶 ( ALT) 66 U·L－1，门冬氨酸氨基转移酶( AST) 46 U·L－1，γ-谷氨酰转移酶( GGT) 113 U·L－1; 肾功 能、血电解质正常; C 反应蛋白( CＲP) ＞ 90 mg· L－1; 降钙素原( PCT) 1． 06 μg·L－1; 血气分析( 吸 氧) : pH 7． 46，PaCO2 19． 2 mmHg，PaO2 145 mmHg; 胸部 CT 示两肺部分支气管轻度扩张，周围肺野见多发斑片影，两肺另见多发结节影。纵隔内见多发小淋巴结，两侧胸膜局部增厚。入院诊断: 肺部感染、支气管哮喘急性发作期。

入院后完善痰涂片及痰培养等相关检查。予美罗培南 1 g，iv gtt，q8h，抗感染治疗; 甲泼尼龙 40 mg，iv gtt，bid，抗炎治疗; 并吸氧及平喘等对症支持 治疗。用药 3 d 后，体温降至正常，胸闷、憋喘症状 稍有缓解。查血常规示 WBC 12． 56 × 109 ·L－1，N 84． 5% ; CＲP 69． 2 mg · L－1; 痰 涂 片: 曲 霉 菌 属 ( + ) ，痰培养: 烟曲霉( + ) ; 结合胸部 CT 影像学 提示，临床考虑肺曲霉菌感染。入院第 4 天修正诊断为: 肺曲霉菌病、支气管哮喘急性发作期。停用美罗培南，甲泼尼龙减量为 20 mg，iv gtt，bid，予伏立康唑 400 mg，iv gtt，q12h( 前 24 h) ，300 mg， iv gtt，q12h( 维持) 治疗。

入院第 7 天，患者未再发热，咳嗽、憋喘明显好转，但诉夜间精神兴奋难以入眠。医师考虑伏立康唑 q12h 给药，第 2 次给药结束时间约为 23: 00，影响患者夜间休息; 其次应用糖皮质激素也可引起精神兴奋导致失眠，尤其糖皮质激素与伏立康唑合用时可增加前者血药浓度。遂将伏立康唑给药间隔由 q12h 调整为 bid，糖皮质素继续减量为 20 mg，iv gtt， qd，患者失眠症状有所好转。查血肝功能轻度异常， 加用异甘草酸镁保肝治疗。入院第 9 天，患者白天出现腹胀不适，饮食欠佳。因予保肝治疗，仍出现胃肠道症状，考虑可能是伏立康唑 bid 用药，2 剂药物间隔时间较短，导致胃肠道不良反应增加。将伏立康唑给药间隔恢复为 q12h。入院第 10 天，患者腹胀不适症状有所加重，且出现恶心、纳差症状。查血 常规: WBC 17． 85 × 109 ·L－1 ，N 90． 3% ; CＲP 5． 8 mg·L－1; 肝功能: TP 59 g·L－1，ALT 34 U·L－1， AST 12 U·L－1，ALP 142 U·L－1，GGT 113 U·L－1。 医师考虑白细胞升高是目前使用糖皮质激素所致; 而药师则认为该患者体质量超标，按照实际体质量计算给药剂量可能导致伏立康唑血药浓度过高，胃肠道不良反应增加，建议医师将伏立康唑静脉给药 剂量 300 mg 改为 200 mg。临床医师综合评估患者 临床症状和炎症指标后，听取药师建议，采取对症治疗，患者恶心症状明显改善。

2 讨论

本例患者使用伏立康唑 3 d 后，病情有所缓解， 但诉夜间失眠。医师将伏立康唑用药频率由 q12h 改为 bid。笔者考虑伏立康唑 bid 给药间隔 6 h 是否 合理? 因国外伏立康唑使用建议多间隔 12 h，便查 阅说明书并比较了国内外伏立康唑说明书关于静脉 滴注给药间隔( 表 1) 。

首 先，q12h 和 bid 的给药间隔是不一样的。 q12h 是严格要求给药间隔为 12 h，而 bid 则为一日 2 次给药，一般以间隔 6 h 为多。从表 1 可见，不同 国家或地区说明书中关于伏立康唑负荷剂量的给药 间隔都为 q12h，而其维持剂量的给药间隔则有不同。再查阅马丁代尔药物大典( 第 37 版) ［2］，伏立 康唑静脉给药维持剂量给药频率为每日 2 次。而大 量临床研究［3－6］给药方案中，静脉滴注维持剂量给 药间隔均为 q12h。鉴于该药是美国原研，其说明书 与参考文献中临床研究给药方案给药间隔均为q12h，药师认为伏立康唑维持治疗时，q12h 给药间 隔可能更为合适。

其次，伏立康唑给药间隔与临床疗效的关系。 伏立康唑主要 PK/PD 参数为 AUC /MIC。一项伏立 康唑 治 疗 念 珠 菌 感 染 Ⅲ 期临床试验证实［7］，当 AUC0→24h /MIC ＞ 25 时，临床有效治愈率约 80% ; 而 当 AUC0→24h /MIC ＜ 25 时，临床治疗失败率约 45% 。 针对曲霉感染，也可用 AUC /MIC 可预计临床治疗 效果［8］。ANDES 等［9］对念珠菌感染小鼠体内 PK/ PD 研究显示，伏立康唑在体内杀菌效果，不受给药 次数和给药间隔影响，而与给药总剂量密切相关。 因此药师认为，伏立康唑临床疗效与给药间隔的关 系可能不大，而与给药总量密切相关。同时也解释 了为什么国内外伏立康唑说明书关于静脉用药维持 剂量，给药间隔的要求并不一致。

第三，伏立康唑给药间隔与不良反应的关系。 临床上常监测伏立康唑的谷浓度来预测疗效及安全 性。谷浓度 1 mg·L－1可作为预测疗效的临界点， 而谷浓度≥4 mg·L－1时肝毒性和神经毒性等不良 反应 风 险 便 增 加，故 推 荐 谷 浓 度 1 ～ 4 mg · L - 1［10 － 11］。对曲霉感染伏立康唑治疗窗较窄，谷浓 度在 1 ～ 2 mg·L－1时，临床治疗效果最佳［4］。临 床药师调查了本例患者伏立康唑实际给药间隔仅 有 3 h。从理论上来说，该患者的给药间隔较短会 引起血药浓度波动较大，可导致不良反应发生率 的增加。患者在 bid 给药第 2 天，出现腹胀不适症 状，考虑可能是伏立康唑引起的胃肠道不良反应。 为防止不良反应的进一步加重，临床药师建议将 给药频率由 bid 调整至 q12h。

伏立康唑给药方案调整至 q12h 后，胃肠道不良 反应理应会减轻，但是用药 1 d，患者胃肠道反应反 而加重。复查肝功能 ALT、AST 已恢复正常，甲泼尼 龙继续减量为 10 mg，iv gtt，qd。目前合用药物除甲 泼尼龙外，与伏立康唑之间不存在相互作用，故临床 药师怀疑患者发生不良反应可能与伏立康唑按照实 际体质量计算给药剂量过高有关。本例患者身高为 170 cm，体质量 75 kg，体态偏胖，计算 BMI 为 25． 95 kg·m－2，属于超重［12］。说明书中对于超重及肥胖 患者是 否 需 要 调 整 剂 量 并 没 有 特 别 说 明。PAI 等［13］研究证实，虽然伏立康唑相对亲脂性，但并不 会广泛分布于脂肪组织，肥胖患者口服伏立康唑不 需要根据体质量调节给 药剂量。DAVIES-VOＲBＲODT 等［5］回顾性评价肥胖、超重患者按照实际体质量静脉给予伏立康唑血药浓度变化情况，结果显 示肥胖或超重患者根据实际体质量给药伏立康唑 剂量偏高，可导致血药浓度过高，不良反应增加。 KOSELKE 等［14］对肥胖患者使用伏立康唑按照实 际体质量、理想体质量、校正体质量给药，结果提 示肥胖患者建议用校正体质量换算伏立康唑给药 剂量［1，15］。

本例患者按照校正体质量计算伏立康唑给药剂 量为每次 272 mg，考虑到伏立康唑代谢具有饱和 性，多次给药后体内消除速率随给药剂量增加而降 低，半衰期延长，产生药物蓄积［1］。该患者伏立康 唑 300 mg 用药已 5 d，应监测伏立康唑谷浓度来预 测临床疗效及不良反应的发生风险。但因本医疗机 构尚未开展此项血药浓度监测技术，故按照理论推 算继续 272 mg 治疗可能会导致伏立康唑血药浓度 过高，不良反应可能并不会减轻。王陶陶等［16］的一 项对侵袭性真菌感染患者群体药动学研究结果表 明，伏立康唑 200 mg，iv gtt，q12h 是经验性治疗曲 霉感染最为合理的给药方案。临床药师建议伏立康 唑给药剂量调整为每次 200 mg。医师考虑到患者 咳嗽咳痰、憋喘等症状好转，炎症指标已接近正常， 也认为本次胃肠道不良反应与给药剂量可能相关， 遂将伏立康唑维持剂量由 300 mg 调整为200 mg，并 予对症治疗，胃肠道反应明显好转。

3 随访结果

伏立康唑( 200 mg，iv gtt，q12h) 继续治疗 13 d， 患者无明显咳嗽、憋喘，无发热，未再出现恶心及其 他消化道不良反应症状。复查血常规: WBC 7． 67 × 109 ·L－1，N 82． 5% 。CＲP 25． 4 mg ·L－1。胸 部 CT: 两肺支扩伴感染，右肺下叶病灶较前片略吸收 好转。予出院，继续口服伏立康唑片 200 mg，q12h 序贯治疗。

4 小结

在本例患者药物治疗过程中，临床药师密切观 察患者的病情，及时发现患者胃肠道反应与伏立康 唑给药间隔和给药剂量之间的关系，并通过查阅文 献充分分析后，向临床医师提供调整伏立康唑给药 间隔及减少给药剂量的建议，最后取得了满意的治 疗效果。通 过 本 例 可 见，对 于 给 药 间 隔 bid 还 是 q12h，不仅需要根据药物使用的规范来给药，还应根 据临床实际及时调整。同时，对于肥胖、超重等因素 可能影响某些药物的药动学特征，若按实际体质量 给药可能出现药物剂量过大。临床药师结合患者特殊生理病理特征及药物特点制定个体化给药方案， 是参与临床团队的一项重要工作。

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( 2019-03-16 收稿)