伏立康唑血药浓度影响因素分析

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       重症患者常常伴随免疫功能低下，加之广谱抗菌药物的大量使用，使得侵袭性真菌感染发病率逐年上升[1]。伏立康唑为广谱抗真菌药，国内外相关指南均推荐伏立康唑为侵袭性曲霉菌感染的一线 治疗药物[2-4]。由于其在体内呈非线性的药动学特征，且具有显著的个体化差异，为确保伏立康唑临床使用的安全性及有效性，“指南”推荐使用伏立康唑时应进行血药谷浓度监测[5]。基于此，笔者收集了 2017年1月—2019年10月间伏立康唑用于治疗侵袭性真菌感染的重症患者的病历资料，分析了侵袭性真菌感染重症患者伏立康唑血药谷浓度的治疗药物监测（TDM)数据，探究了影响其血药浓度的因素，为伏立康唑个体化给药提供参考依据。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

      通过医院 HIS系统，抽取2017 年1月—2019年10月间收治的静脉或口服伏立康唑治疗的侵袭性真菌感染重症患者50例临床资料（详见表 1），分析其伏立康唑血药浓度对治疗指标的影响。

      纳入标准：患者诊断符合《重症患者侵袭性真 菌感染诊断与治疗指南（2007）》[6]和《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016 年）》[7]中关于“侵袭性真菌感染”和“重症肺炎”的相关标准。

      排除标准：（1）孕妇；（2）肝硬化患者；（3）伏立康唑疗程＜5（d 无负荷剂量）或＜3 （d 给予负荷剂量）者；（4）未进行血药浓度监测者；（5）临床资料缺失者。

1.2 伏立康唑血药浓度测定方法

      测定伏立康唑稳态血药谷浓度，即：采用伏立康唑治疗≥5 （d 无负荷剂量）或≥3 （d 给予负荷剂量） 后 ，于清晨给药前30 min，采集患者静脉血2 mL，置 EDTA 抗凝管中，3 000 r/min 离心10 min， 取上清血浆，采用高效液相色谱法测定伏立康唑血药浓度，其检测波长为 262 nm。

      色谱条件，采用 Symmetry C18 色谱柱和 Symmetry C18 预柱，流动相为乙腈-磷酸二氢钾缓冲液（42：58），流速为 1.0 mL/min，进样量为 30 μL。

1.3 数据收集

       将收集的临床资料内容，如：患者性别、年龄、 体质量以及血药谷浓度、C-反应蛋白（CRP）、血浆白蛋白（ALB）、总胆红素（TBil）、谷丙转氨酶 （ALT）、谷草转氨酶（AST）、谷氨酰转移酶（GGT）、 碱性磷酸酶（ALP）、血肌酐（CREA）、肌酐清除率 （CLcr）水平和联合用药情况等。

1.4 评价指标

       伏立康唑不同血药浓度患者的构成比；不同年龄段患者血药浓度、肝功能各指标、联合用药的影响等。

1.5 统计学方法

       采用 SPSS 19.0 版统计学软件分析，所得数据以百分率（%）和例数（n)以及均值±标准误（x - ±s）表示， 涉及组间数据的差异比较采用 χ 2 检验或 t 检验或 F 检验；采用线性回归分析法，分析伏立康唑血药谷浓 度的影响因素，P＜0.05 表示其差异有统计学意义。

2 结果

2.1 重症患者伏立康唑不同血药浓度构成比比较

       “指南”推荐的伏立康唑血药浓度参考范围为 1.0~5.5 mg/L[4] ，而 50例侵袭性真菌感染重症患者中有 30 例患者测得的伏立康唑血药浓度在参考范 围内，占 60.00%。详见表 2。

2.2 伏立康唑血药浓度影响因素分析

2.2.1 患者性别、年龄和 CRP 等对血药浓度的影响

       对50 例侵袭性真菌感染重症患者，考察其性别、年龄和 CRP、CLcr 对伏立康唑血药浓度的影响，比较结果显示伏立康唑血药浓度与患者性别、 年龄和CRP、CLcr 值之间无统计学意义的相关性 (P＞0.05)。详见表 3。

2.2.2   重症患者各肝功能指标对其血药浓度的影响

       对50例侵袭性真菌感染重症患者，考察其肝功能各指标（ALB、TBil、ALT、AST、GGT、ALP）对伏立康唑血药浓度的影响，结果发现伏立康唑血药 浓度与 TBil、ALT、AST、GGT、ALP 之间无相关性(P＞0.05)，但与 ALB 存在显著的相关性并有统计 学意义(P＜0.05)。详见表 4。

2.2.3 重症患者联合用药治疗对其血药浓度的影响

       对 50 例侵袭性真菌感染重症患者，考察了联用用药对伏立康唑血药浓度的影响，结果发现与 PPI 联用对伏立康唑血药浓度的影响有统计学意义 (P＜0.05)，与其他药物联用则无统计学意义的影响 (P＞0.05)。详见表 5。

2.2.4     与 ALB、PPI 联用对伏立康唑血药浓度的影响

       在纳入的 50 例重症患者中，采用线性回归分析，结果显示伏立康唑血药浓度与联合使用奥美拉唑呈正相关（相关系数 r 2 =0.103），具有统计学意义 （P＜0.05），提示与奥美拉唑联用可引起伏立康唑血药上升；而与 ALB 呈负相关性（相关系数 r 2 =0.187）， 具有统计学意义（P＜0.05），即 ALB 低于 35 g/L 时， 伏立康唑血药浓度大于 ALB 高于 35 g/L 时的血药 谷浓度。详见表 6。

3 讨论

       伏立康唑在体内呈非线性药动学特征，且存在较大的个体化差异，有研究表明个体化差异与基因型、用药剂量、联合用药等因素有关[8-9]。由于重症感染患者特殊的病理生理状态，其对伏立康唑药动学参数可能产生一定程度的影响[10]。本文的研究通过分析重症患者使用伏立康唑的血药浓度的相关影响因素，以期指导临床重症患者伏立康唑的个体化用药。

      研究已证实，伏立康唑的血药浓度与临床疗效、不良反应密切相关，但目前各国伏立康唑的相关治疗“指南”推荐的血药浓度范围稍有差异，基于伏立康唑的疗效及安全性考虑，推荐伏立康唑血药浓度参考范围为 1.0~5.5 mg/L[4，11-13]。本文的研究纳入的 50 例患者中，有 40% 患者的血药谷浓度不在推荐范围内，证实使用伏立康唑的血药浓度具有较大的个体差异。而在侵袭性真菌感染的重症感染患者中伏立康唑的血药浓度低于推荐剂量的占 6%，而高于推荐剂量占 34%（P＜0.05），由此可以得出，侵袭性真菌感染患者具有更高的伏立康唑血药谷浓度，在使用过程中发生不良反应的风险往往更高，而在临床使用中更有必要进行血药浓度的监测。

      伏立康唑在体内主要经细胞色素 P450 酶代谢， CYP2C19 酶为主要代谢酶（约占 72%），此外少量经过 CYP3A4 酶代谢，而 CYP2C9 酶代谢最少[14]。 PPI 对 CYP2C19、CYP3A4 酶有抑制作用，且同时 为 CYP2C19、CYP3A4 的底物，伏立康唑与 PPI 合 用是否存在临床意义显著的药物相互作用也是临 床需要关注的重点[15-16]。

      本文研究纳入的 50 例重症侵袭性真菌感染患者中，64% 患者同时联用 PPI（主要为奥美拉唑、泮 托拉唑、埃索美拉唑、雷贝拉唑，其中 PPI的用法用 量均为说明书中推荐的常规剂量）。结果表明，奥美拉唑与伏立康唑合用可以显著提高伏立康唑的血药浓度，而泮托拉唑、艾司奥美拉唑或雷贝拉唑与伏立康唑合用对其血药浓度无显著影响。由此可推测，伏立康唑的血药浓度受 PPI 代谢途径影响，奥美拉唑经 CYP2C19 酶代谢的比例为最高，与伏立康唑相互作用具有显著性（艾司奥美拉唑为奥美拉唑左旋异构体，但与奥美拉唑相比，其通过 CYP3A4 代谢的比例明显增加，相应经 CYP2C19 酶代谢比例则减少；而泮托拉唑、雷贝拉唑较少经 CYP2C19 酶代谢），提示伏立康唑与奥美拉唑联用 时，应加强对伏立康唑血药浓度的监测，避免其浓度过高引起不良反应的发生。

       伏立康唑血浆蛋白结合率为 58%，其与白蛋白结合饱和后，剩余部分处于游离状态。本研究结果显示，伏立康唑的血药浓度受 ALB 的影响，对低蛋白血症者（ALB＜35 g/L），伏立康唑则具有更高的血药谷浓度。推测可能与伏立康唑非线性药动学特点有关，重症患者在特殊生理条件下伏立康唑的肝脏代谢达到饱和后，低蛋白血症患者微小的伏立康唑剂量的变化即可引起显著的个体化差异。因此，对于低蛋白血症患者，需考虑其对伏立康唑血药浓度的影响，并根据患者个体情况及其他影响因素综合分析，同时结合其血药浓度监测结果制定个体化给药方案。由于本研究为回顾性的调查研究，未对患者进行基因型测定，且病例数相对较少，以上情况均会使研究结果产生一定程度的偏移，故以后需开展更大样本的前瞻性研究以进一步证实其研究结论。

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(收稿日期：2020-05-20 责任编辑：丁龙其）