原文阅读： 引言 中枢神经系统念珠菌感染 ( Central nervous system candidiasis，CNSC) 最常见于神经外科手术和早产儿，此外，与大多数其他部位念珠菌感染一 样，通常发生在免疫功能低下患者［1］。国内报道 CNSC 诊疗经验较少，同时起病隐匿，临床表现发热、头痛、颅内压升高、颅神经损伤等症状与中枢神经系统细菌感染难以鉴别，临床脑脊液培养中位时间长、假阴性比例较高［2-4］，辅助检查 G 和 GM 试验的假阳性比例较高，使得 CNSC 诊断困难而延迟治疗。一项 12 年真菌性脑膜炎纵向队列研究表明，念珠菌病发生率 7. 6% ，念珠菌病患者的平均治疗费用 103 803 美元，平均花费的时间最多 79 d［5］。在 2 项综述中，共有 40 例神经外科患者患有念珠菌性脑膜炎，其中 4 例死亡( 10% ) ，念珠菌脑膜炎患者的医疗资源利用率非常高［6］。本文将详细介绍 4 例临床药师参与治疗的 CNSC 感染病例的治疗方案。
1 病例资料 1. 1 腰椎脓肿清除术后颅内季也蒙念珠菌感染 患者，男，69 岁，既往 2 型糖尿病 7 年，血糖控制不佳，6 个月前确诊食道癌，3 个月前外院行腰椎右侧椎板切除减压脓肿清除术。2016 年 11 月 10 日因“恶心、呕吐 3 d，意识不清 2 d”入院。入院体 温 37. 8 ℃，意识模糊，烦躁不安。血常规: 白细胞24. 08 × 109 /L，中性粒细胞百分比 94% 。降钙素 原 0. 43 ng /ml。颅压 300 mmH2O，脑脊液外观黄 色浑浊，白细胞 32 500 × 106 /L、中性粒细胞百分比 97%，脑脊液生化葡萄糖 7. 86 mmol /L、蛋 白 质 5. 28 g /L。11 月 12 日脑脊液培养咽峡链球菌和大肠埃希菌，应用万古霉素和美罗培南抗感染治疗效果不佳。11 月 24 日脑脊液培养提示季也蒙念珠菌感染，给予氟康唑 400 mg ivgtt q24h。11 月 30 日降 钙素原 20. 76 ng /ml，较前升高，仍嗜睡，停用氟康 唑，换用伏立康唑0. 2 g ivgtt q12h。12 月3 日，患者 意识清楚。12 月 5 日脑脊液培养提示无细菌生长， 脑脊液生化葡萄糖6. 33 mmol /L、蛋白质1. 68 g /L， 脑脊液常规外观淡黄清亮，白细胞4 ×106 /L，继续用 药 13 d 后，患者精神可、意识清楚出院。
1. 2 鞍区占位切除术后颅内反复热带假丝酵母菌感染 患者，男，58 岁，既往 22 d 前行内镜下经鼻蝶鞍区颅咽管瘤切除术，因“发热伴脑脊液鼻漏 1 d”于 2017 年 7 月 14 日入院。患者入院时体温 37. 1 ℃，头痛头晕，左眼视力下降。血常规: 白细胞 15. 98 × 109 /L，中性粒细胞百分比 88% 。脑脊液常规外观淡黄微浑，白细胞 1 120 × 106 /L、中性粒细胞百分比 90% ，脑脊液生化葡萄糖 1. 65 mmol /L、蛋白质 1. 24 g /L，头部 CT 示蝶窦、 鞍区术后改变，鞍区见斑片状低密度影，双侧额颞部脑外间隙增宽。7 月 30 日脑脊液培养提示热带假丝酵母菌感染。7 月 30 日至 8 月 23 日氟康唑 400 mg ivgtt q24h 抗感染治疗。8 月 23 日脑脊液培养阴性，停用氟康唑，患者停药 21 d 后再次出现发热，体温38 ℃，昏睡，腰椎穿刺提示颅压150 mmH2O， 脑脊液外观淡黄微浑、白细胞93 ×106 /L、中性粒细胞 百分比20%，脑脊液生化葡萄糖 2. 59 mmol/L、蛋白 质1. 49 g /L。9 月21 日脑脊液基因检测提示念珠菌感染，9 月 21 日至 10 月 7 日再次给予氟康唑负 荷剂量800 mg，维持剂量 400 mg ivgtt q24h，患者仍 昏迷，拒绝复查脑脊液，自行出院。
1. 3 颅脑创伤术后颅内白色念珠菌感染 患者， 男，40 岁，2017 年 8 月 7 日车祸致头部伤，外院行双侧额部钻孔引流术，术后高热，经验性给予头孢哌酮舒巴坦联合利奈唑胺抗感染治疗。因“意识 障碍伴间断发热 17 d”于 2017 年 8 月 24 日入院。 入院体温 38. 6 ℃，患者精神差，头痛头晕，右眼视力下降。入院血常规: 白细胞 9. 13 × 109 /L，中性粒细胞百分比 69% 。脑脊液常规外观淡红微浑、 白细胞 680 × 106 /L、中性粒细胞百分比 92% ，脑脊液生化葡萄糖 1. 83 mmol /L、蛋白质 1. 55 g /L。 头部 CT 示副鼻窦内可见密度增高影，脑实质密度 正常。诊断和治疗经过: 2017 年 9 月 26 日脑脊液 培养提示白色念珠菌感染，给予氟康唑负荷剂量 800 mg，维持剂量 400 mg ivgtt q24h，患者头痛头晕较前缓解，用药 13 d 后脑脊液常规外观无色清 亮、白 细 胞 10 × 106 /L，脑脊液生化葡萄糖 3. 09 mmol /L、蛋白质 1. 57 g /L。10 月 15 日患者 脑脊液培养提示无细菌生长。10 月 17 日停用氟 康唑。10 月 27 日神志清楚，体温正常，可下床适 度活动出院。3 个月后随访患者未诉不适。
1. 4 脑脊液鼻漏并发颅内白色念珠菌感染 患者，女，54 岁，发现脑脊液鼻漏，于 2019 年 1 月 9 日行经鼻蝶窦颅底探查脑脊液鼻漏修补术，术后间断发热，颅内感染，脑脊液培养提示产气肠杆菌，肺部感染、尿路感染，先后多次调整抗感染治疗方案。因“间断发热 20 余天”于 2019 年 2 月 18 日入院。入院体温 37. 8 ℃，精神状态差，视力减退，视野无缺损。血常规: 白细胞 7. 4 × 109 /L，中 性粒细胞百分比 56% 。脑脊液外观黄色浑浊、白 细胞 300 × 106 /L、中性粒细胞百分比 95% ，脑脊液生化葡萄糖 1. 14 mmol /L、蛋白质 0. 76 g /L。诊断和治疗经过: 2019 年 2 月 20 日脑脊液培养提示 白色念珠菌感染，给予伏立康唑负荷剂量 400 mg 维持剂量 200 mg ivgtt q12h。2 月 20 日至 3 月 15 日，脑脊液淡黄微浑，白细胞波动 151 × 106 /L ～ 2 600 × 106 /L，中性粒细胞百分比 63% ～ 95% ，脑 脊液 生 化 葡 萄 糖 1. 14 ～ 5. 42 mmol /L，蛋 白 质 0. 76 ～ 1. 76 g /L。3 月 8 日患者出现幻觉、恶心、 呕吐，停用伏立康唑。3 月 10 日换用氟康唑首剂 800 mg、维持剂量 400 mg ivgtt qd。3 月 15 日患者脑脊液外观清亮，体温恢复正常，3 月 16 日至 4 月 3 日，脑脊液淡黄清亮、白细胞 3 × 106 /L ～ 83 × 106 /L、中性粒细胞百分比 17% ～ 29% ，脑脊液生 化葡 萄 糖 2. 39 ～ 3. 04 mmol /L、蛋 白 质 0. 59 ～ 1. 41 g /L。3 月 15 日至 4 月 3 日脑脊液连续多次培养阴性，精神状态好转，4 月 3 日出院继续使用 氟康唑胶囊 200 mg po qd，随访至 5 月 9 日患者未诉不适后停药。
4 例 CNSC 患者的临床治疗总结见表 1。
2 讨论 2. 1 CNSC 的诊断 CNSC 诊断金标准为脑脊液培养阳性，但是人体正常定植的念珠菌呈酵母相， 感染时转变为菌丝相穿入细胞内生长，合成分泌 大量水解酶、酯酶、蛋白酶，破坏人体细胞而致病， 从发病至出现临床表现需要长达 4 周以上时间， 因而脑脊液培养结果较临床症状滞后，导致感染确诊时间延长。胡秀平等［6］报道，14 例 CNSC 患 者发病至确诊中位时间为 42 d( 2 ～ 270 d) 。本文 4 例患者发病至确诊时间依次为 14、16、49、22 d， 感染确诊中位时间 37 d，确诊时间滞后除了真菌 本身生长缓慢的原因，还因为检测技术的局限。
目前，文献报道确诊 CNSC 的手段有影像学、 脑脊液 1，3-β-D-葡聚糖试验( G 试验) 、脑脊液真 菌 PCＲ 技术。有研究提示，CNSC 增强磁共振显 示比较明显的环形强化现象［5］，病例 2 和病例 3 影像学提示颅内感染但是并无典型 CNSC 特征。 脑脊液 G 试验可以弥补血样特异性不强的缺陷， 但是目前脑脊液 G 试验判断真菌感染的临界值尚 无统一标准［7］。病例 4 确诊颅内真菌感染但是 G 试验阴性，也印证了文献报道存在假阴性的可能。 1，3-β-D-葡聚糖在脑脊液中持续存在可预测临床不良后果，滴度的升高也与真菌感染的加重有关， 因此，脑脊液 G 试验可以辅助诊断 CNSC。美国疾病防控中心用 PCＲ 技术检测脑脊液或脑组织中真菌DNA，特 异 性 为 100% ，敏 感 性 较 低，仅 28%［8］。CNSC 感染的危险因素也可以辅助诊断。 文献报道的危险因素有粒细胞减少、合并糖尿病、 脑室腹腔分流术后、近期细菌性脑膜炎、实体肿瘤 和服 用 免 疫 抑 制 剂［9-10］。本 文 4 例 患 者 确 诊 CNSC 之前长时间使用广谱抗菌药物治疗细菌性 脑膜炎，病例 1 同时合并了食道癌和糖尿病，病例 2 合并了颅咽管瘤，增加 CNSC 的可能。由于诊断 困难，本文 4 例患者通过综合高危因素筛查、多次 脑脊液培养、血样和脑脊液 G 试验结合头颅影像 学结果，共同诊断 CNSC，及时启动了抗真菌治疗。
2. 2 CNSC 的治疗 2016 年 IDSA 念珠菌感染管 理指南推荐 CNSC 治疗首选两性霉素和( 或) 氟胞 嘧啶，次选伏立康唑或伊曲康唑。本文 4 例患者 由于药品供应问题未选用两性霉素，其中 3 例初 始治疗选用氟康唑，病例 1 氟康唑治疗 7 d 效果不 佳，调整为伏立康唑 13 d 后治愈; 病例 2 氟康唑治 疗 22 d 脑脊液培养阴性立即停药，停药 21 d 后脑 脊液再次培养热带假丝酵母菌，最终由于病情危 重治疗失败，该患者和住院期间行 3 次脑脊液鼻 漏修补手术、合并血流和颅内鲍曼不动杆菌感染， 不除外病情危重导致治疗失败; 病例 3 氟康唑治 疗 15 d 脑脊液培养阴性 2 d 后停药，随访未复发。 其中 1 例初始治疗选用伏立康唑 16 d 后，由于神 经系统不良反应换用氟康唑，5 d 后脑脊液培养阴 性，18 d 后患者治愈出院，继续序贯口服氟康唑治 疗 36 d 停药。
CNSC 初始药物选择除了考虑体外敏感性，更 基于药物脑脊液透过率，两性霉素胆酸盐透过率 小于 27% ，但是两性霉素脂质体透过率增加 30 倍，氟康唑和伏立康唑脑脊液透过率也高达 80% ， 所以目前 CNSC 可选的药物推荐两性霉素 B 脂质 体、伏立康唑和氟康唑［11］，因此，文中 4 例患者初 始治疗选择氟康唑或者伏立康唑，当患者临床好 转后行序贯或降阶梯治疗。文献报道症状、体征 消失后使用氟康唑或者伏立康唑序贯治疗至少 4 周以上［4］，本文中病例 4 使用氟康唑序贯治疗 5 周随访未复发。CNSC 疗程暂无指南推荐，一项 89 例病例的回顾性报道疗程范围为 5 ～ 835 d，平 均 60 d［12］。
除了严格遵照目前指南推荐实施 CNSC 治 疗，为了降低神经外科术后 CNSC 的发生率，有儿 科医生通过脑室引流管局部使用制霉菌素来预防 接受广谱抗菌药物治疗儿童 CNSC，结果制霉菌素 预防组较对照组住院时间减少 52. 3 d，这种做法 目前尚未用于成年患者［5］。Giglio 等［13］也报道了 使用制霉菌素预防降低了创伤或手术后念珠菌感 染率，成人 CNSC 预防和治疗方案报道较少，尚有 待大规模临床试验验证各方案的临床有效性。
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发表于 2022-7-15 08:46:17
