伏立康唑还有这些不良反应

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伏立康唑是一种广谱的三唑类抗真菌药，随着伏立康唑临床应用的逐渐增多，其不良反应也屡见不鲜，但在临床上并未予以足够的重视，临床医生更多怀疑的是病情进展或合并其他疾病，如果予以相应处理反而会加重患者的负担。

而且，真菌感染的患者多有严重的基础疾病，对于体质比较差的患者在进行相关方面的处理时还有可能导致其他的不良反应，所以我们要对伏立康唑的不良反应保持一定的警惕。

口服伏立康唑抗真菌，
患者出现视觉和精神障碍
患者，男，83岁。因「咳嗽、咳痰10年，气促3年，加重2天」入院。
既往有肺结核病史31年，已治愈；2型糖尿病史21年，血糖控制欠佳。

基本资料：
入院时患者诉咳嗽、咯黄色脓痰，活动后气促明显，伴畏寒、发热、流涕等症状。
入院后胸部CT检查：双肺多发感染可能，双侧少量胸腔积液；纵隔多个小淋巴结显现。
感染指标：白细胞计数13.7×109/L，中性粒细胞百分比94.2%，C-反应蛋白76.59mg/L，均异常。
生化检查：尿素氮13.57mmol/L，肌酐251µmol/L（估算肌酐清除率15ml/min），均异常。
其余大小便常规、肝功能、凝血功能等大致正常。

入院诊断：1、慢性阻塞性肺疾病，急性加重期；2、2型糖尿病；3、慢性肾功能不全。

治疗经过：
入院后予以左氧氟沙星注射液0.6g静脉滴注，每日1次，同时给予雾化气道管理、化痰、平喘及降糖等对症治疗。
入院第4天，患者诉痰液粘稠，不易咳出，查降钙素原41.24ng/ml（偏高）。
第6天复查CT，与入院时对比左下肺叶实变范围扩大，右侧胸腔积液基本吸收，其余变化不大。
纤维支气管镜下可见气道内大量白色苔藓状物质覆盖气道。直接观察可见口腔黏膜处亦有白苔样物质覆盖。综合考虑，真菌感染可能性大，于第7天晚上加用伏立康唑。
由于患者慢性肾功能不全，结合药品说明书推荐剂量和患者个体情况，给予伏立康唑胶囊口服，首剂400mg，之后改为200mg，每12小时1次，此后患者自觉症状好转。
第9天早晨，患者出现视物模糊、重影，伴幻觉、失眠，自觉有陌生人说话、墙上长草、有人搬砖等。
经眼科、神经科会诊排除眼部、精神疾病影响，经临床药师会诊考虑患者视觉、精神异常为伏立康唑所致可能性大，建议暂时停用，行CYP2C19基因多态性检测与伏立康唑TDM。
停药1~3天后，患者视觉、精神症状减轻甚至消失。基因多态性检测示正常，血药浓度（给药第3天、第5天给药前的谷浓度）为3.51µg/ml。
第2次会诊时临床药师建议减量使用伏立康唑，由于患者为鼻胃管进食状态，服药困难，给药方案调整为伏立康唑注射液100mg静脉滴注，每12小时1次，同时加强抗细菌感染治疗，根据肌酐清除率计算，将左氧氟沙星注射液调整为注射用头孢哌酮舒巴坦1.5g静脉滴注，每8小时1次。
此后，患者病情明显好转，未再发生不良反应。
伏立康唑为什么能引起
视觉、精神障碍？

一般来讲，伏立康唑导致的视觉、精神障碍等不良反应与血药浓度过高有关，可以通过改变给药方式（比如由静脉给药调整为口服给药）、降低剂量或停药来改善相关表现。
据报道，约30%的患者应用伏立康唑会出现视觉异常，比如视物模糊、畏光等，幻觉症状也比较常见。
法国药物警戒数据库资料显示，伏立康唑所致视觉异常一般出现在初始用药1周内，但药物不会破坏视网膜和视觉皮层，这种异常是可逆的。
精神障碍也是伏立康唑常见的不良反应，临床表现以谵妄、幻视幻听、情感亢奋多见，平均在用药3±2天出现，停药后可以迅速缓解。
既往报道显示，伏立康唑血药谷浓度≥5.5mg/L时，患者精神异常症状的发生率能达30%及以上。
此外，伏立康唑的代谢与CYP2C19酶有关，CYP2C19*2、CYP2C19*3、CYP2C19*17这3个位点的突变是造成CYP2C19酶活性差的主要因素。
对于携带CYP2C19*2或CYP2C19*3突变的人群，CYP2C19酶活性减弱，伏立康唑的代谢减慢，血药浓度增加，而携带CYP2C19*17突变的人群，CYP2C19酶活性增强，使伏立康唑的血药浓度大大减低。
总之，在应用伏立康唑时，我们要重点关注患者的肝肾功能情况，还有合并用药对伏立康唑的影响，必要时可以进行伏立康唑的血药浓度监测和CYP2C19基因型测定，并及时调整剂量。
注意伏立康唑的其他不良反应

伏立康唑引起的不良反应，一般来讲程度比较轻，而且也是可逆的，最重要的还是定期监测和及早识别。除了视觉和精神障碍，还有这些不良反应值得我们注意。

■ 药物热

患者男，50岁，因「肺曲霉病」给予伏立康唑抗真菌治疗。
用药7天后，患者出现发热，最高温度达38°C，遂停药。3天后患者体温降至正常，改用伊曲康唑治疗，未再出现发热。
经查询，伏立康唑所致发热的发生率为5.7%，容易被忽视而造成误诊，应引起临床医师的注意。

■ 国际标准化比值（INR）升高

患者男，72岁，因「肺栓塞合并真菌感染」给予华法林钠片、伏立康唑治疗，当天INR为2.45。
用药后第2天、第5天，INR分别为4.64、4.66。停用华法林3天、5天后，INR分别为2.96、1.39。
考虑伏立康唑与华法林合用，可以增强华法林的抗凝作用，导致INR升高，提示我们应尽量避免两者同时应用，必须联合应用时要及时监测INR。

■ 皮肤色素沉着

患者男，67岁，因「肺部真菌感染」给予伏立康唑治疗。
用药14天后，患者发现面部和双手皮肤比之前变黑，遂停药，3周后皮肤色素沉着基本消退。
这提示我们伏立康唑会引起光敏反应，进而导致皮肤色素沉着，使用伏立康唑的患者应该尽量避免日光照射。

■ 肌病

患者男，62岁，因「肺部黄曲霉菌感染」给予伏立康唑治疗。
用药12天后，患者肌酸激酶842IU/L，并出现肌痛。遂停药，2天后肌痛小时，1周后复查肌酸激酶正常。
后因伊曲康唑疗效不佳，再次使用伏立康唑，6天后患者再次出现肌痛、踝关节痛，停药后症状消失。
考虑是伏立康唑能与烟碱型乙酰胆碱受体结合，抑制了受体活性，引起肌肉松弛，所以我们使用伏立康唑前要询问患者的肌病史。 参考文献：[1]赵绿翠,奚鑫,柏占锋.伏立康唑致视觉和精神障碍不良反应分析[J].中国药业,2019,28(10):73-75.[2]陈月华,董烈,李静远.伏立康唑致精神异常的症状特点与相关因素探讨[J].中国医院用药评价与分析,2020,20(2):246-248,251.[3]李庆超,杨慧,万斌.伏立康唑的不良反应近况文献概述[J].中国药物滥用防治杂志,2018,24(4):238-239.[4]战玉芳.1例伏立康唑引起药物热病例的药学监护[J].中国药师,2016,19(8):1556.[5]牛晓芳.注射用伏立康唑与华法林钠片联用致国际标准化比值升高1例[J].中国药物警戒,2017,14(8):500.[6]王经纬,吴晓丽.伏立康唑致皮肤色素沉着1例[J].西北药学杂志,2016,31(5):546.[7]肖桂荣,徐珽.伏立康唑致肌病1例[J]四川医学,2017,38(4):481.