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侵袭性真菌病(invasive fungal disease，IFD)是恶性血液病中主要的感染并发症，发生率有上升趋势，调查显示国内血液肿瘤患者中侵袭性真菌感染的发病率为8.3%，经治疗后病死率为11.7%［1］。为更深入地了解IFD的临床特点、治疗，为临床工作提供经验，笔者回顾性分析97例恶性血液病合并IFD患者的病例资料，现报告如下。 1 资料与方法 1.1 一般资料 收集2013年1月至2016年1月在我院血液内科住院的恶性血液病合并IFD患者的临床资料。
1.2 纳入及排除标准 纳入标准:恶性血液病(各种类型白血病、淋巴瘤、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)诊断符合《血液病诊疗规范》诊断标准［2］;IFD诊断符合《血液病/恶性肿瘤患者侵袭性真菌病的诊断标准与治疗原则(第四次修订版)》［3］。排除标准:定植菌、标本污染的病例。
1.3 方法 1.3.1 观察指标 记录患者的年龄、性别、基础疾病(白血病、淋巴瘤等)、感染部位、症状体征、影像学、病原菌学及药敏结果;使用抗真菌药物类别、剂量、疗程、疗效及用药后血生化等指标。
1.3.2 疗效判定标准 按照《恶性血液病合并IFD诊断及治疗原则(第三次修订方案)》［3］疗效评估标准执行。 1.4 统计学方法 数据采用SPSS 17.0软件分析。对患者的一般情况如性别、年龄、症状及体征等采用描述性统计研究，两个或多个率的比较采用χ2检验，以P＜0.05为差异有统计学意义。 2 结果 2.1 病例的基本情况 本研究纳入恶性血液病合并IFD共97例，中位年龄51(15～84)岁，男性51例，女性46例。其中急性髓系白血病40例，急性淋巴细胞白血病16例，急性混合细胞白血病3例;多发性骨髓瘤18例;非霍奇金淋巴瘤10例;慢性粒细胞白血病急变期2例，慢性淋巴细胞白血病3例;骨髓增生异常综合征3例;霍奇金淋巴瘤1例;成人T细胞淋巴瘤/白血病1例。 2.2 临床特征 2.2.1 感染部位 感染部位分别为肺部76例(78.4%);血液10例(10.3%);消化道11例(11.3%)，其中口腔4例、食道2例、肠道3例、肛周2例。 2.2.2 症状及体征 真菌感染部位不同，其临床表现亦不同，症状及体征均缺乏特异性。肺部IFD有咳嗽、咳痰，痰不易咳出，痰呈拉丝状，部分伴呼吸困难、气促及胸痛等非特异性症状，体征以发热、双肺闻及湿性啰音为主。真菌血症患者以持续高热伴畏寒为主要表现，无其他脏器感染征象，且经广谱抗生素治疗无效。食道IFD以发热、恶心及进食胸骨后疼痛为主要表现。肠道IFD以发热、腹泻呈蛋花样大便为主要表现。肛周IFD表现为肛周疼痛，查体见肛周红肿，有白色膜状分泌物。口腔IFD以口腔多发溃疡、糜烂伴疼痛为主要表现，查体溃疡表面见白色膜状物附着。 2.2.3 影像学表现 26例胸部CT有相对特异性改变，多发结节伴斑片状高密度影13例，其中伴空洞1例，伴磨玻璃样变1例。多发结节状高密度影2例;多发斑片状影6例，其中伴支气管气象2例。肺不张伴胸腔积液2例，胸膜下区高密度影1例，团块状高密度影伴支气管气象1例，空气新月征1例。 2.3 病原学及药敏试验 2.3.1 病原菌分布97例恶性血液病合并IFD患者中，共检出70株真菌。其中白色念珠菌25株(35.7%)、丝状真菌15(21.4%)、光滑念珠菌7株(10.0%)、酵母样菌7株(10.0%)、真菌菌丝及孢子6株(8.6%)、曲霉菌5株(7.1%)、热带念珠菌4株(5.7%)、季也蒙念珠菌1株(1.4%)。 2.3.2 真菌药敏试验结果70株真菌菌株中，31株有真菌药敏试验结果，4种念珠菌对伊曲康唑的敏感率为83.9%，对伏立康唑、氟康唑、两性霉素B的敏感率均为96.8%，见表1。有4例对伊曲康唑耐药，有1例对伏立康唑耐药。
2.4治疗情况 行药敏试验者，根据药敏结果选择敏感抗真菌药物，其余根据经验选择抗真菌药物。71例使用伊曲康唑治疗，26例使用伏立康唑治疗，其中单用伊曲康唑治疗61例，单用伏立康唑治疗21例;初始予伊曲康唑无效，改为卡泊芬净治疗10例;伏立康唑治疗无效改为卡泊芬净治疗5例。伊曲康唑有效率63.4%(45/71)，低于伏立康唑的有效率73.1%(19/26)，但差异无统计学意义(P＞0.05)。
2.5不良反应 伊曲康唑治疗的患者中，不良反应发生率为9.9%(7/71)，以恶心、呕吐及转氨酶升高为主要表现;伏立康唑治疗的患者中，不良反应发生率为15.4%(4/26)，表现为恶心、呕吐、视觉障碍及转氨酶升高。上述不良反应经停药或对症处理后均缓解。
3讨论 IFD是恶性血液病感染常见并发症［3］，在不同恶性血液病患者中以急性白血病、骨髓增生异常综合征患者IFD发生率最高［4，1］。本研究中以急性白血病合并真菌感染为主，占57.7%(56/97)，这可能与急性白血病反复化疗，导致粒细胞缺乏、黏膜屏障破坏等因素有关。 目前IFD的诊断采用分层诊断体系。确诊IFD主要通过以下方式获得病原学依据:组织损害部位细针穿刺或直接取病理活检;无菌条件下取得的标本真菌培养阳性;血液培养霉菌或念珠菌或其他酵母菌阳性，同时临床症状及体征符合相关致病菌的感染［3］。但活检及细针穿刺均为有创性操作，而血液或无菌液真菌培养受到标本送检时机、送检次数、检测方法等因素的制约，其阳性率低，这些因素使得IFD确诊受限，目前IFD的确诊率不高。陈利涛等［5］对某医院血培养病原菌分布及耐药性进行分析，结果显示病原菌阳性率为7.4%，真菌22株占3.7%。洪攀等［6］对血液病患者真菌感染病原学的研究显示，真菌检出率约29.1%。尽管IFD血培养阳性率、真菌检出率较低，但病原学依据在恶性血液病合并IFD的诊治中有重要意义。当患者出现感染征象后应积极完善血培养、痰找真菌等检查，尽早明确病原菌及进行药敏试验，以指导临床诊断及治疗。 IFD的辅助诊断可借助影像学手段。Kontoyiannis等［7］研究表明CT在肺部真菌感染早期诊断中有重要意义，其中结节状或球状高密度影和靠胸膜的楔形阴影具有重要参考价值，特别是伴晕轮征或新月形空气征对于曲霉菌感染的诊断意义大。程敏等［8］研究显示，早期胸部CT以双肺多发结节或多个肿块、片状实变、多发磨玻璃影为主要表现，而出现反晕征提示曲霉菌可能性大。Liu等［9］研究表明，血液科肺部真菌感染多发生在中性粒细胞缺乏时期，胸部CT早期主要表现为磨玻璃样影。本研究肺部真菌感染的胸部CT以多发结节伴斑片状高密度影为主要表现，空洞、空气新月征、磨玻璃样变等特异性表现较少。临床工作中，若患者胸部CT表现为多发结节伴斑片状高密度影，伴或不伴有空洞、空气新月征、磨玻璃样等表现，且有真菌感染易感因素，需警惕真菌感染可能。 真菌感染部位不同，其临床表现亦不同，症状及体征均缺乏特异性。郑正津等［10］研究结果显示，发热、咳嗽、咳痰及气促是肺部感染主要症状，查体可闻及干湿啰音;口咽念珠菌感染局部可见白色膜状附着。李志敏等［11］研究显示，感染部位以肺部和血液为主，肺部最多，其次为血源性，有8例真菌血症。本研究中IFD的临床表现与文献报道一致［10］，缺乏特异性，感染部位以肺部为主。 念珠菌和曲霉菌为恶性血液病合并IFD的致病菌，近年来随着抗真菌药物的广泛运用，念珠菌对临床常用抗真菌药物出现了一定的耐药性。苏珊珊［12］对恶性血液病合并真菌感染药敏试验分析结果显示，白色念珠菌53.9%，热带念珠菌和光滑念珠菌占18.0%，曲霉菌占10.3%;39株真菌对6种抗真菌药物的敏感率有所不同，其中对制霉菌素、两性霉素B均为100%，而对伊曲康唑和氟康唑的敏感率分别为82.1%和71.8%。本研究中，真菌感染的致病菌以念珠菌为主，对伏立康唑、氟康唑的敏感性高，但对伊曲康唑出现一定的耐药性，与文献报道一致［12］。真菌药敏试验对临床治疗真菌感染有指导意义，应动态掌握医院及科室的病原菌分布及药敏变化情况，对经验性抗真菌治疗亦有意义。 有研究表明，伏立康唑治疗恶性血液病合并IFD的总有效率为74.0%，治疗期间不良反应发生率为7.8%，主要不良反应为肝功能异常、视觉障碍、幻觉，停药后可消失［13-14］。龚瑜［15］研究显示，伊曲康唑治疗血液病合并IFD的有效率约69.0%，不良反应以恶心、呕吐及转氨酶升高为主。本研究中伏立康唑治疗有效率虽高于伊曲康唑(73.1%vs 63.4%)，但差异无统计学意义，且不良反应停用后均可消失，与上述报道结果一致。 综上所述，恶性血液病合并IFD的早期诊断困难，多为临床诊断，缺乏特异性临床表现及影像学特征，肺部为主要的感染部位，病原菌以白色念珠菌为主，伏立康唑是治疗恶性血液病合并IFD有效药物。应动态掌握医院及科室病原菌分布及药敏变化情况，根据药敏结果选择药物。 参考文献: ［1］SUN Y，HUANG H，CHEN J，et al. Invasive fungal infection in patients receiving chemotherapy for hematologicalmalignancy: A multicenter，prospective，observational study in China ［J］. Tumor Biology，2015，36 ( 2) : 757-67. ［2］张之南，沈悌． 血液病诊断及疗效标准 ［M］. 3 版． 北京: 科 学出版社，2007: 8. ［3］中国侵袭性真菌感染工作组． 血液病/恶性肿瘤患者侵袭 性真菌病的诊断标准与治疗原则( 第四次修订版) ［J］. 中 华内科杂志，2013，52( 8) : 704-709. ［4］LI Y H，XU W N，JIANG Z J，et al. Ｒetraction note to: Neutropenia and invasive fungal infection in patients with hematological malignancies treated with chemotherapy: a multicenter，prospective， non-interventional study in China ［J］. Tumour Biol，2014，35( 11) : 11693. ［5］陈利涛，王晶莹，付雅捷． 血培养病原菌分布及耐药性分 析［J］. 中华医院感染学杂志，2013，23( 14) : 3521-3523. ［6］洪攀，傅佳萍，罗洪强，等． 血液病患者真菌感染病原学及 其耐药性变迁［J］. 中国消毒学杂志，2013，30 ( 2) : 129- 131. ［7］KONTOYIANNIS D P，MAＲＲ K A，PAＲK B J，et al. Prospective surveillance for invasive fungal infections in hematopoietic stem cell transplant recipients， 2001-2006: overview of the Transplant-Associated Infection Surveillance Network ( TＲANSNET) Database［J］. Clin Infect Dis，2010， 50( 8) : 1091-1100. ［8］程敏，孙烨，洪楠． 造血干细胞移植后肺真菌感染的胸部 CT 表现及预后［J］. 中国医学影像学杂志，2015 ( 6) : 453- 457. ［9］LIU B，MI Ｒ，WEI X，et al. Clinical analysis of grand glass opacity on CT as the first change of lung infection accompanied by hematologic malignancies ［J］. Zhonghua Yi Xue Za Zhi， 2016，96( 3) : 163-166. ［10］郑正津，付海英，王少元，等． 血液病并呼吸道侵袭性真 菌感染的临床分析［J］. 临床血液学杂志，2009，22( 1) : 43-45. ［11］李志敏，夏瑞祥． 急性白血病患者侵袭性真菌病的临床研 究与分析［J］. 安徽医学，2015，( 3) : 284-288. ［12］苏珊珊． 恶性血液病合并真菌感染 39 例药物敏感试验分 析［J］. 基层医学论坛，2013 ( 1) : 60-61. ［13］司艳娟． 伏立康唑治疗血液病患者侵袭性真菌感染的临床 研究［J］. 中国现代药物应用，2016，10( 9) : 146-147. ［14］陆敏秋，白砚霞． 伏立康唑治疗老年恶性血液病侵袭性真 菌感染疗效分析［J］. 中华医院感染学杂志，2012，22( 14) : 3153-3155. ［15］龚瑜． 伊曲康唑治疗血液病合并真菌感染的临床效果分析 ［J］. 中国现代药物应用，2016，10( 3) : 201-202. ( 收稿日期: 2019-12-23)
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发表于 2022-10-25 08:53:49
