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伏立康唑具有广泛的抗真菌作用，作用机制是通过竞争性抑制真菌羊毛甾醇14α-去甲基化酶，阻碍细胞膜重要组分麦角甾醇的生物合成，积蓄羊毛甾醇而发挥抗真菌作用［1］。伏立康唑因其抗真菌活性在临床应用广泛，不仅在侵袭性肺曲霉菌感染疾病中发挥重要作用，而且常作为曲霉菌感染高危患者的经验性用药选择之一［2］。伏立康唑常见的不良反应为肝功能异常、神经障碍、视觉异常等，血药浓度监测可减少部分不良反应的发生，但神经障碍、视觉异常等不良反应与伏立康唑血药浓度关联性尚不明确［3］。本研究对19例伏立康唑引起视觉障碍的病例进行分析，以期提高临床医务人员对该类不良反应发生的警觉性，有助于该类不良反应的早期识别，为合理用药提供服务。 1 资料与方法 1．1资料来源 搜集2017年1月～2020年7月本院8349例使用伏立康唑的病例，通过不良反应管理平台检索直接因伏立康唑引起不良反应的病例，发现63例患者出现肝功能损伤、视觉障碍、幻觉等不良反应，其中19例出现视觉障碍，如视物不清、畏光等。 1．2数据处理方法 对相关数据进行汇总分析，如血药浓度与人群特征分布以及不良反应累及系统、临床表现、转归、发生时间等。 2 结果 2．1血药浓度与人群特征分布 63例伏立康唑导致的不良反应病例中，男性34例、女性29例，年龄分布主要集中在40岁以上;原患疾病多以呼吸系统疾病为主，伏立康唑血药浓度1．5～5．5μg/ml占93．65%。见表1。
2．2不良反应累及系统、临床表现及转归 伏立康唑不良反应累及系统主要有消化系统、视觉系统、神经系统，以肝功能异常为主要临床表现(44．44%)，其次为视物模糊(30．16%)。63例病例均以减少剂量、改变剂型等方式进行干预，其中59例好转，4例因无法耐受药物不良反应停药。见表2。
28例消化系统不良反应病例中，25例(89．29%)为静脉滴注用药所致，3例为口服片剂所致;24例(85．71%)在用药7天内发生;伏立康唑血药浓度均在4．0μg/ml以上，在减少药物剂量后大部分肝功能异常表现可恢复至正常，复查伏立康唑血药浓度维持在1．5～2．5μg/ml。 19例视觉系统不良反应病例中，18例(94．73%)为静脉滴注用药所致，1例为口服片剂所致;16例(84．21%)在用药3天内发生，其中4例在第1次用药时即发生;调整剂量后视觉障碍症状无缓解，改用片剂或者停药后症状缓解至消失。 2．3不良反应发生时间 63例不良反应病例中，85．71%在用药7天内发生。见表3。
3 讨论 伏立康唑抗真菌谱广，临床应用广泛，多数患者耐受性较好，但常见肝功能异常报道［4］。本研究中，伏立康唑最常见的不良反应为肝功能异常，其次为视物模糊，多见于40岁以上人群，原患疾病以呼吸系统疾病为主。 通过伏立康唑血药浓度的监测可减少与血药浓度相关的不良反应［5］。本研究中，28例消化系统不良反应病例根据血药浓度情况减少给药剂量后，其消化系统相关不良反应好转。视觉障碍的不良反应多发生在用药初始阶段［6－7］，与血药浓度相关证据不足［8－10］。本研究中，19例视觉系统不良反应病例在调整剂量后症状无缓解，亦说明视觉系统相关不良反应与血药浓度无明显相关性。 视觉障碍作为伏立康唑不良反应，越来越受到临床重视，主要表现为视物受干扰、视力衰退、视觉变形、视物模糊、出现光点、色觉改变等［11］。本研究中，19例视觉系统不良反应病例均出现视物模糊等视觉障碍，在改用剂型(口服片剂)后视觉障碍得到好转，不良反应发生时间以及恢复均与文献报道相符［6－7，10］。伏立康唑导致视觉异常通常是可逆的，症状一般出现在初始用药1周内，调整用法和用量(停药、静脉给药更换为口服给药、减少剂量等)后，症状可减轻或者消失［6－7］。另外，伏立康唑还可引起神经系统不良反应，可能的原因是其影响了中枢神经系统兴奋性或抑制性神经递质的释放从而导致精神异常，具体机制还需进一步研究［12－14］。 伏立康唑可有效治疗侵袭性真菌感染，监测其血药浓度可以在一定程度上减少不良反应发生，特别是消化系统相关不良反应。目前尚无直接证据表明伏立康唑血药浓度对视觉安全性的影响，但鉴于其引发的视觉障碍多在用药初期出现，故用药过程除了进行必要的血药浓度监测外、在用药早期阶段应加大对该类不良反应的监测，如视物模糊、黄绿视等，以保证用药安全，避免造成严重后果。 ［参考文献］ ［1］KOH H，HINO M，OHTA K，et al．Empirical voriconazole therapy for febrile neutropenic patients with hematological disorders:a prospective multicenter trial in Japan［J］．J Infect Chemother，2013，19(6):1126－1134． ［2］HICHEＲI Y，COOK G，COＲDONNIEＲC．Antifungal prophylaxis in haematology patients:the role of voriconazole［J］．Clin Microbiol Infect，2012，18(Suppl 2):1－15． ［3］陈恳，李光耀，翟所迪．伏立康唑治疗药物监测有效性和安全性的系统评价［J］．中国临床药理学杂志，2017，33(1):80－83． ［4］张国红．182例门诊输液致药物不良反应报告分析［J］．浙江医学教育，2017，16(4):52－54． ［5］KANG HM，LEE HJ，CHO EY，et al．The clinical significance of voriconazole therapeutic drug monitoring in children with invasive fungal infections［J］．Pediatr Hematol Oncol，2015，32(8):557－567． ［6］PAＲK WB，KIM NH，KIM KH，et al．The effect of therapeutic drug monitoring on safety and efficacy of voriconazole in invasive fungal infections:a randomized controlled trial［J］．Clin Infect Dis，2012，55(8):1080－1087． ［7］ZＲENNEＲE，TOMASZEWSKI K，HAMLIN J，et al．Effects of multiple doses of voriconazole on the vision of healthy volunteers:a double-blind，placebo-controlled study［J］．OphthalmicＲes，2014，52(1):43－52． ［8］MIYAKIS S，VAN HAL SJ，SOLVAG CJS，et al．Clinician ordering practices for voriconazole therapeutic drug monitoring:experiences of a referral laboratory［J］．Ther Drug Monit，2010，32(5):661－664． ［9］KINOSHITA J，IWATA N，OHBA M，et al．Mechanism of voriconazole-induced transient visual disturbance:reversible dysfunction of retinal ON-bipolar cells in monkeys［J］．Invest Ophthalmol Vis Sci，2011，52(8):5058－5063． ［10］KULLBEＲG BJ，SOBEL JD，ＲUHNKE M，et al．Voriconazole versus a regimen of amphotericin B followed by fluconazole for candidaemia in non-neutropenic patients:a randomised non-inferiority trial［J］．Lancet，2005，366(9495):1435－1442． ［11］JOHNSON LB，KAUFFMAN CA．Voriconazole:a new triazole antifungal agent［J］．Clin Infect Dis，2003，36(5):630－637． ［12］EIDEN C，PEYＲIＲE H，COCIGLIO M，et al．Adverse effects of voriconazole:analysis of the French Pharmacovigilance Database［J］．Ann Pharmacother，2007，41(5):755－763． ［13］MATSUMOTO K，IKAWA K，ABEMATSU K，et al．Correlation between voriconazole trough plasma concentration and hepatotoxicity in patients with different CYP2C19 genotypes［J］．Int J Antimicrob Agents，2009，34(1):91－94． ［14］李晓菲，于彩媛，程毅，等．细胞色素P4502C19基因多态性对健康受试者伏立康唑药代动力学影响的系统评价［J］．中国临床药理学杂志，2016，32(3):267－269．
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发表于 2022-11-4 09:01:38
