无关供者造血干细胞移植治疗合并侵袭性真菌感染的急性...

弘药在线

作者

张莉１ 周健１ 张莉１ 喻凤宽１ 赵慧芳１ 李珍１ 王娟１ 宋永平１

1郑州大学附属肿瘤医院(河南省肿瘤医院)(郑州,450008)

来源

临床血液学杂志 2019年32卷1期  52-54

关键词

造血干细胞移植；无关供者；侵袭性真菌感染；急性白血病

中图分类号

R733.71

文献标志码

Ｂ

DOI

10.13201/j.issn.1004-2806.2019.01.014

感染是异基因造血干细胞移植(allogeneic hematopoietic stem cell transplantation, allo-HSCT)成功的主要障碍,深部侵袭性真菌感染(in- vasive fungal infection,IFI)容易导致 allo-HSCT失败｡既往认为合并深部IFI是allo-HSCT 的 禁忌证,但新型强力低毒抗真菌药物的出现及广泛抗真菌治疗的二次预防,使这个传统的观念受到了挑战｡我们在联合抗真菌治疗的支持下,应用无关供者造血干细胞移植成功治愈2例合并肝脾真菌病的急性白血病患者,现报告如下,并复习相关文献｡1.病例资料 例1,女,24岁,2012年3月30日因发现皮肤紫癜7d就诊至郑州某医院,血常规: WBC 30.93 × 109/L, Hb65g/L,PLT11×109/L｡骨髓涂片:增生明显活跃,原始粒细胞占22%｡免疫分型结合形态学检查结果诊断为:急性髓系白血病(AML)-M2｡染色体核型 正 常,无特殊融合基因｡入院诊断:AML-M2a｡给予标准DA方案化疗达完全缓解(CR1),DA 方案巩固1个周期｡2012年6月应用 HD-Ara-C巩固化疗后粒细胞缺乏1个月余,期间发热,血培养出光滑念珠菌,腹部 CT 显示肝脾多发低密度影,临床诊断为肝脾真菌病｡给予米卡芬净和两性霉素 B 等治疗,体温控制,未再继续巩固化疗｡2013 年 1月骨髓涂片提示复发,HAG(HHT+Ara-C+G-CSF)方案诱导后缓解(CR2),未巩固化疗｡2013年5月再次复发,CAG方案诱导后再次缓解(CR3),MA(Mito+ Ara-C)方案巩固1个周期｡复发后治疗期间,尽管预防性抗真菌治疗,但粒细胞缺乏时仍发热｡2013年9月转入我院,腹部CT显示,肝脏和脾脏多发低密度结节｡给以 MD-Ara-C化疗1个周期,同时持续应用两性霉素B联合伏立康唑抗真菌治疗直到移植前｡2013年11月腹部CT显示,肝脏和脾脏多发低密度结节较前明显缩小,大部分消失｡经 Bu/Cy+Vp16+ATG 方案预处理后,行HLA配型10/10相合无关供者造血干细胞移植,回输外周血单个核细胞数 8.55×108/kg,CD34+4.53 × 106/kg｡CSA+短程MTX+吗替麦考酚酯(MMF)预防移植物抗宿主病(GVHD)｡非粒缺期应用伏立康唑片预防真菌感染,粒缺期使用伏立康唑针联合两性霉素 B抗真菌治疗,期间出现肾功能不全和心功能不全,停用CSA,给予糖皮质激素预防 GVHD,利尿,强心,扩血管纠正心功能不全｡+11d出 现 上消化道出血,给予止血药物､生长抑素､质子泵抑制剂,输血小板､冷沉淀后出血控制｡+20d粒系植入,+28d巨核系植入｡造血重建后单用伏立康唑片治疗真菌感染,糖皮质激素改用西罗莫司预防GVHD｡+31d供者嵌合率100%｡腹部 CT显示肝脏和脾脏感染灶与移植前无明显变化,+47d发生肠道 GVHD,加用糖皮质激素后控制｡+120d复查腹部 CT 肝脏和脾脏低密度结节消失,停用伏立康 唑片｡ 后多次复查供者嵌合率99.3% ~100%｡+1年停用免疫制剂,目前无病生存36个月,恢复正常工作｡末次回访时间2016 年10月30日｡ 例2,女,23岁,2013 年7月因发热､乏力､咳嗽､胸骨轻度疼痛10d就诊｡发病时全血细胞减少｡骨髓涂片:增生明显活跃,原始幼稚淋巴细胞占86%｡免疫分型结合形态学检查结果诊断:普通型 B细胞急性淋巴细胞白血病｡染色体核型正常,无特殊融合基因｡入院诊断:急性淋巴细胞白血病Comman-B型｡VDLP方案诱导化疗后获得 CR1｡期间出现肠梗阻和感染,经禁食､胃肠减压､抗感染､成分输血等治疗后痊愈｡2013年8月CAM方案强化治疗,粒细胞恢复正常后仍发 热,行多期增强CT显示:①右肺上叶炎症,范围较前缩小;②肝· 25 ·第1期张莉,等.无关供者造血干细胞移植治疗合并侵袭性真菌感染的急性白血病2例并文献复习脾增大,内有多发低密度影,双肾强化欠均匀并发多发低密度影,肝脏穿刺可见真菌菌丝｡结合临床诊断为:肝脾真菌病｡给予氟康唑抗真菌治疗后体温控制｡2013-09-2014-01多次复查骨穿均提示处于缓解状态｡期间氟康唑针抗真菌治疗的同时化疗,分别给予VP+MTX､MTX+L-ASP､VMCD (VDS + MIT+ CTX+DEX)､EOAD (Vp16+VCR+Ara-C+DEX)化疗｡ 粒细胞缺乏时仍发热｡2014年2月12日髂骨和胸骨骨穿均发现幼稚淋巴细胞3%;提示骨髓复发｡VMCLD(VCR+Mito+CTX+L-ASP+DEX)再次诱导获得 CR2｡2014年4月5日和2014年5月15日EA(Vp16+Ara-C)方案巩固化疗,化疗初即伏立康唑联合两性霉素B抗真菌治疗｡化疗过程顺利,期间未发热,腹部CT 提示肝脾真菌感染明显好转｡2014年6月经典Bu/Cy+ATG方案预处理后,行 HLA8/10相合无关供者外周血造血干细胞移植｡回输外周血单个核细胞 7.63×108/kg,CD34+6.26×106/kg｡CSA+MMF预防GVHD｡预处理开始给予伏立康唑治疗真菌,粒细胞缺乏时加用两性霉素 B联合抗真菌｡+13d造血重建｡造血重建后单用伏立康唑治疗真菌感染,+30d供体细胞嵌合率100%,IgH 重排未发现单克隆｡伏立康唑片抗真菌治疗至+120d,腹部 CT 显示肝脾肾均正常｡多次复查嵌合体徘徊在92.37% ~100%,骨穿未见原始幼稚淋巴细胞｡+182d停用全部免疫抑制剂｡目前无病生存30个月｡ 末次回访时间 2016年10月30日｡2.  讨论Allo-HSCT前患者的无感染状态是确 保allo-HSCT 移植顺利进行的基础｡IFI是指真菌侵入人体,在组织､器官或血液中生长､繁殖,并导致组织损伤及炎症反应的疾病〔1〕,其诊断标准参考文献〔1〕｡白血病患者化疗后容易出现深部真菌感染,感染后即使给予适当的治疗,再次化疗或移植时真菌感染复发率仍较高,且IFI复发是移植相关死亡率的危险因 素,Maziarz等〔2〕通过大样本研究分析发现,合并IFI的造血干细胞移植患者1年死亡率为24%,而无IFI的造血干细胞移植患者为17%(P<0.001),且其中IFI患者感染死亡率较高(13% vs9%)｡本组2例白血病患者分别为急性淋巴细胞白血病和AML,在缓解后的巩固化疗过程中因骨髓抑 制过重,粒细胞缺乏时间过长,出现肝脾真菌感染,其 后因为IFI,或停用化疗,或化疗强度不足,最终导致白血病复发｡ 以往认为IFI是allo-HSCT 的禁忌证,但有回顾性研究表 明allo-HSCT 所带来的好处大于真菌复发的风险〔2〕｡对于复发白血病,allo-HSCT 是唯一的治愈手段｡但是,2例患者的肝脾真菌感染是allo-HSCT成功的主要障碍,移植前尽可能缩小感染灶显得尤为 重 要,例2在初发肝脾真菌感染时,用氟康唑抗真菌治疗效欠佳,考虑原因为近年来曲霉菌及非白念珠菌感染率增高,而氟康唑抗真菌谱过窄｡因此,我们在白血病重新诱导缓解后,选择适当强度的化疗方案进行巩固,并且在此过程中联合使用两性霉素B和伏立康唑两种强效抗真菌药物治疗肝脾真菌感染｡经 过2~3个月的治疗,待深部IFI稳定后才进行allo-HSCT｡由于2例患者均为无关供者移植,需要使用更强的免疫抑制剂抗胸腺细胞免疫球蛋白,因此在移植的过程中选择经典的 Bu/Cy方案,缩短粒细胞缺乏时间,同时早期应用伏立康唑预防真菌感染,在粒细胞缺乏期联合使用两性霉素 B抗真菌治疗,使患者安全度过粒细胞缺乏期｡由于两性霉素 B的肾毒性强,加上allo-HSCT过程中,使用 CSA 和 Cy,容易出现肾功能不全｡因此,在粒细胞植入后,及时停用了两性霉素B,口服伏立康唑片治疗至移植后4个月｡2例患者移植后肝脾真菌感染逐渐好转,直至痊愈｡ 真菌的二级预防(secondary antifungal proph-ylaxis,SAP)是指对既往有IFI的血液系统疾病患者接受进一步的免疫抑制治疗如再次化疗或 allo-HSCT时给予抗真菌药物预防真菌感染复发或发生另一种IFI｡而SAP可以提高allo-HSCT中具有IFI病史的患者的预后〔3〕;关于IF患者 allo-HSCT 的 SAP 时机及药物选择并无统一标准,施继敏等(2013)研究表示,既往有IFI的患者再次化疗或进行 HSCT 时粒细胞减少期(化疗或预处理后NEUT<1.5×109)开始予以伊曲康唑二级预防,直到真菌感染危险期结束(化疗患者NEUT>0.5×109,骨髓移植患者 NEUT>1.0×109),结论显示7%的患者预防失败,发生突破性IFI,此文伊曲康唑SAP成功率较高,但相对随访时间较短,终点为SAP结束时及结束7天后｡Azik等〔4〕将脂质体两性霉素 B 用于既往有IFI的allo-HSCT 儿 童患者的SAP,在此研究中发现脂质体两性霉素B也能有效用于真菌感染的SAP,但其不良反应 大,80%患者出现了两性霉素 B相关不良反应(如肾毒性及低钾血 症),且其回顾性研究发现没有复发 的IFI患者的总体生存率较IFI复发者更高,反映了SAP降低复发风险和改善总体生存的重要性｡de Fabritiis等〔5〕将卡泊芬净用于真菌感染的 SAP,预处理 的第1天即开始应用卡泊芬净,直到移植后NEUT>1.0×109换用伊曲康唑维持治疗,随 访360d,结果18例患者中死亡8例,死亡率达44.4%,但其中只有2例患者死于突破性真菌感染｡总体来说,目前伊曲康唑､两性霉素 B 及卡泊芬净对于allo-HSCT 患者真菌感染的SAP均具有一定的疗效,国内有研究报道了1053例患者allo-HSCT患者预防和治疗IFI的观察性研究,结果发现初次抗真菌预防,SAP和非预防后IFI的发生率分别为22.7%, 38.6%,68.6%(P=0.000)〔6〕,其中我们可以看出 SAP后IFI的发生率仍较高及有效SAP的重要性｡目前关于SAP的研究大多为小样本研究,且研究中均为用一类抗真菌药或者两类抗真菌药序贯应用,并没有研究人员对于药物的选择提出具体建议〔6〕;本文2例患者为均为深部IFI(肝脾真菌感染),移植前IFI均为稳定 状 态,而未达到 CR,但我们在粒细胞正常期,即常规用伏立康唑片预防,粒细胞减少期联合两性霉素 B强效抗IFI,抗真菌时 间较长,强度较大,二级预防效果尚可,但患者例数较少,仍需扩大临床数据,观察其疗效｡而关于allo-HSCT真菌感染复发的危险因素,Liu等〔7〕研究显示,与allo- HSCT100d内IFI复发风险显著相关的4个因素:中性粒细胞减少持续时间>18d,存 在严重的aGVHD,移植时与上一次IFI的时间间隔小于70d,以及使用窄谱的抗真菌药物进行二次预防｡ 因此,合并深部真菌感染并非allo-HSCT 的禁忌证,移植前尽可能缩小感染灶;移植过程中粒细胞缺乏期,联合使用强力的抗真菌治疗及使用粒细胞集落刺激因子来减少中性粒细胞减少的持续时间;移植后抗真菌药物的长期应用对患者顺利完成allo-HSCT是非常有帮助的｡两类抗真菌药物的联合应用可能有希望提高IFI的SAP成功率｡

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(收稿日期:2017-03-04)