对2例老年急性髓系白血病患者口服伏立康唑的药学监护

弘药在线

作者

贾立华1 李忠东2

( 1．北京北亚骨科医院药学部 北京 102445; 2．北京电力医院药剂科)

来源

药物流行病学杂志 2019 年第 28 卷第 8 期  543-546

摘要

本文探讨了临床药师利用血药浓度监测和基因检测手段，对 2 例老年急性髓系白血病患者开展口服伏立康唑的用药监护过程。临床药师基于血药浓度监测，判断初始经验给药剂量的适宜性; 结合患者病理生理基础，CYP2C19 基因检测和合并用药调整给药剂量，确保患者用药个体化。通过及时监测和调整伏立康唑剂量，患者不良反应得以及时发现和有效预防，节约了患者药品费用，确保了患者用药安全。

关键词

老年急性髓系白血病; 伏立康唑; 治疗药物监测; 基因检测; 药学监护

中图分类号

Ｒ97

文献标志码

A

文章编号

1005-0698(2019)08-0543-04

急性髓系白血病( AML) 是一种预后不良的侵袭性疾病。相较于年轻患者，老年患者的合并症及并发症多、功能储备降低、而高龄患者常伴有不良疾病特征和疾病原发耐药基因增加等［1］，致使同样的化疗方案，老年AML患者的治疗效果明显差于年轻患者，老年AML 患者的化疗相关死亡率高，复发率高，达有效缓解时间长，重症感染发生率高等，治愈率低于 10%［2］。伏立康唑具有广谱抗真菌作用，是侵袭性曲霉菌的一线治疗药物。但由于呈非线性药动学特点，导致代谢个体差异大，并可能导致严重药品不良事件，包括肝毒性和神经毒性等。老年血液肿瘤患者病理生理特点改变，导致药物代谢发生改变，应用伏立康唑后不良事件风险增加。因此，依据恶性血液病患者优化抗真菌药物给药方案的专家共识建议［3］，推荐对伏立康 唑进行治疗药物监测( TDM) ，并基于 TDM 结果进行剂量个体化调整。 本文分析2例老年AML患者采用口服伏立康唑治疗，结合血药浓度和基因检测调整给药方案，探讨临床药师在个体化用药监护中发挥的作用。报道如下。1 病例一 　1．1 病例概况

患者，男，82岁，既往有心功能不全、阵发房颤病史，因“间断发热伴髋关节疼痛 3周”于2017年12月23日入院。入院后行骨髓穿刺诊断为AMLM5 期，2018 年1月6日起给予DAG方案( 地西他滨联合阿糖胞苷和重组人粒细胞集落刺激因子) 化疗，由于患者合并感染，给予哌拉西林/他唑巴坦联合甲磺酸左氧氟沙星抗细菌治疗，口服伏立康唑胶囊( 四川美大康药业公司，批号: 1804031) 200 mgbid 预防真菌感染，预防疗程9d。2月23 日给予DAG方案第二疗程治疗，口服伏立康唑胶囊200mgbid 预防真菌感染15d。3月 31 日 DAG方案行第三疗程化疗，化疗13d 后预计进入粒缺期，4月13日起经验性给予口服伏立康唑治疗，首剂加倍，维持200mgbid，同时予注射用泮托拉唑钠40mg，iv，q12h 预防应激性溃疡。临床药师针对伏立康唑的药理作用、用药后可能出现的不良反应和口服服药时间，对患者进行用药教育，并于口服给药后第 4 天早上测定伏立康唑谷浓度，并行 CYP2C19 基因检测。4月19日结果回报: 伏立康唑谷浓度为6．82 mg·L－1( 1～5 mg·L－1) ，CYP2C19* 2 /* 3 为慢代谢型。患者伏立康唑谷浓度偏高，考虑到伏立康唑可致 QT 间期延长，转氨酶升高和神经毒性的不良反应特点，结合基因检测结果，建议调整其给药剂量为100mg bid，医生采纳。4月25日复测伏立康唑谷浓度为 2.47 mg·L－1。5 月 3 日患者进入第四疗程化疗，5月11日起口服伏立康唑胶囊，首剂 200 mg，维持 100 mg bid。第 4 天晨起测定伏立康唑谷浓度为1．85 mg·L－1。为提高伏立康唑治疗有效性，临床药师建议调整质子泵抑制药为注射用奥美拉唑钠40 mg，iv，q12h，联合用药 3 d 后复测伏立康唑血药浓度为2．30 mg·L－1。患者化疗顺利，未发生严重感染事件，也未发生神经毒性和肝损伤等相关不良反应。此后 3 个疗程均常规采用伏立康唑100mgbid 剂量给药，为患者节约治疗费用近万元。

1.2 药学监护患者在两个化疗周期中均采用了伏立康唑胶囊说明书推荐的用法用量: 200 mg，po，bid。但 Meinolf等［4］对 27 例肿瘤患者伏立康唑 TDM 的研究结果，伏立康唑血药浓度与发生不良反应具有相关性。因此自第三个化疗周期起，药师向患者阐述了伏立康唑个体差异的原因和不良反应风险，要求患者在至少餐前 1h 或餐后 1h 服药，首次给予负荷剂量，服药后第 3 天晨起测定伏立康唑谷浓度，同时测定患者CYP2C19 基因型。首次谷浓度监测结果显示，患者谷浓度高于伏立康唑治疗窗上限，不良事件风险很高［5］，因此临床药师首先与主管医生沟通，确认没有增加可能导致抑制伏立康唑代谢的药物，再与患者沟通，是否自行增加服药剂量或调整口服药物时间，此后与值班护士确认抽血时间，避免出现药物峰浓度可能。患者 CYP2C19 基因测定结果为慢代谢型。临床药师建议医生直接调整给药剂量为 100mg q12h，医生采纳建议，用药1周后复测伏立康唑谷浓度为2．47 mg·L－1，处于伏立康唑治疗窗之内。2 病例二2．1 病例概况

患者，男，81岁，因“诊断急性髓系白血病2年，间断便血2月”于 2018年4月26日入院。患者 2年前骨髓穿刺诊断为 AML，间断中药姑息治疗，半年前贫血加重，血红蛋白波动于 60 g·L－1，4 个月前患者肺部 CT 提示感染，痰培养见真菌孢子和菌丝，真菌 GM 试验阳性，给予抗细菌和真菌治疗。患者既往合并冠心病、糖尿病、阵发房扑和反流性食管炎。4 月 26 日起给予康莱特注射液治疗，5月3日停用，并开始口服伏立康唑胶囊( 四川美大康药业公司，批号: 1804031) 200 mg bid 抗真菌治疗，同时给予注射用奥美拉唑钠 40 mg，iv，q12h 抑酸治疗。5月9日查患者 ALT 33 U·L－1，AST 29 U·L－1，γ谷氨酰转肽酶(GGT) 57 U·L－1，白蛋白26.4 g·L－1。5月14日药师对患者进行伏立康唑用药教育，并留取血标本行伏立康唑谷浓度检测，同时测定患者 CYP2C19 基因型。5 月 16 日患者 GGT 升高至102 U·L－1，伏立康唑谷浓度结果回报，为9．43 mg·L－1，CYP2C19* 1 /* 2 为中间代谢型。医生将伏立康唑减量至 150 mg bid，5月18日药师考虑患者白蛋白较低，增加伏立康唑药物暴露，建议调整伏立康唑剂量为 100 mg bid，并停用奥美拉唑，更换为注射用泮托拉唑 40 mg，iv，q12h，医生采纳。5月23日患者 ALT 升高至 70 U·L－1，AST 32 U·L－1，GGT 升高至185 U·L－1，总胆红素( TBil) 21．8 μmol·L－1，直接胆红素( DBil) 7．18 μmol·L－1。5月24日复测伏立康唑血药浓度为4．33 mg·L－1。患者出现不能耐受的间断呕吐，家属要求转院治疗。

2．2 药学监护

肝毒性是伏立康唑常见的严重不良反应之一，由于亚洲人群中慢代谢患者较欧美人群多，导致伏立康唑谷浓度偏高，肝毒性发生率也随之升高。王陶陶等［6］基于 CYP2C19 基因多态性与伏立康唑谷浓度结果，利用分类回归树模型对 144 例患者中发生肝毒性患者的影响因素进行预测，结果显示，伏立康唑谷浓度、患者性别、CYP2C19 基因表型，以及并用 CYP2C19 抑制药对发生肝毒性产生显著影响，患者是否入住 ICU 和是否合并低蛋白血症与发生肝毒性相关。该患者诊断为恶性血液肿瘤 2 年余，没有经过正规化疗，存在免疫缺陷，伏立康唑治疗期间白蛋白低于 30 g·L－1，CYP2C19 基因为中间代谢型，这些均是可能导致患者出现肝毒性的病理生理因素。患者接受康莱特治疗1周，转氨酶未出现异常，此后给予口服伏立康唑 200 mg bid 治疗后，伏立康唑血药浓度高于治疗窗 1 ～ 5 mg·L－1，药师建议降低伏立康唑剂量，并停用奥美拉唑，以减少对伏立康唑谷浓度影响，复测后血药浓度达到治疗窗内水平。但患者仍旧出现了轻度肝损害，表现为 GGT、ALT 和 DBil 的相继升高。出院前药师提醒患者家属注意复测肝功能指标，避免同时服用肝毒性风险药物。

3 讨论侵袭性真菌病( IFD) 在恶性血液病患者中有较高的发生率和死亡率，一项前瞻性流行病学研究显示［7］，接受化疗的恶性血液肿瘤患者 IFD 的总体发生率为2．1%，伏立康唑是侵袭性曲霉菌的一线治疗药物，也是 IFD 经验治疗和诊断驱动治疗的首选药物之一。Doltonl 等［8］对 201 例伏立康唑谷浓度结果分析表明，谷浓度小于1．7 mg·L－1患者治疗失败率明显增高，谷浓度大于 5 mg·L－1时，视觉障碍和幻觉的发生率显著升高。另一项研究显示，当伏立康唑血药谷浓度≥4．0 mg·L－1时患者出现肝毒性的概率显著高于谷浓度＜ 4．0 mg·L－1时( 75% vs．5．9%) ［9］。因此，对老年恶性血液病患者实施伏立康唑谷浓度监测十分必要。 尽管对于伏立康唑暴露后减量的措施并不明确，但基于监测谷浓度和 CYP2C19 基因多态性调整伏立康唑给药方案的经验已经比较多见［10］。研究证明，CYP2C19 也具有遗传多态性，等位基因的突变使酶活性降低。CYP2C19* 1 /* 1 为野生型快代谢型，CYP2C19* 1 /* 2 和 CYP2C19* 1 /* 3 是常见的两个等位基因，为中间代谢型，其在亚裔人群中的比 例 约 为 13% ～ 23%。CYP2C19 * 2 /* 2 或CYP2C19* 3 /* 3 为慢代谢型，伏立康唑在野生型慢代谢型的血药浓度可以高出野生型强代谢型人群的 3～4 倍。本文中两例患者 CYP2C19 基因分别为慢代谢型和中间代谢型，通过剂量减半的方式使血药浓度处于治疗窗，但中国伏立康唑个体化用药指南中对于伏立康唑减量方法的专家意见支持率低于70%，源于部分不良反应与药物浓度的关系尚不明确，还需要积累更多的临床治疗经验［11］。 此外，基于伏立康唑代谢特点，临床药师借助伏立康唑与并用药品相互作用，为患者伏立康唑达到有效治疗窗浓度进行了新的尝试。Wood 等［12］研究发现，同时给予口服伏立康唑 200 mg bid 和奥美拉唑 40 mg qd，结果伏立康唑稳态血药浓度增加了40%，本文中第一例患者在应用伏立康唑治疗后谷浓度由1．85 mg·L－1提高至2．30 mg·L－1，血药浓度增加了 24%。此后患者又平稳渡过三个疗程化疗，由于伏立康唑给药剂量较前减半，药物治疗费用显著降低，治疗安全性有效提升。 通过对以上两例患者的药学监护发现，由于伏立康唑代谢的差异，监测谷浓度是确保治疗有效性、安全性和经济性的必要手段。我国中间代谢和慢代谢患者比例高于欧美国家，通过对 CYP2C19 检测可以辅助分析血药浓度差异的原因，但目前尚缺乏明确的定量关系和调整剂量方法，需要药师配合治疗团队，结合患者病生理和免疫状态，合并用药等多因素分析，在血药浓度监测条件下谨慎调整，逐步积累经验。

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8 Multicenter study of voriconazole pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring ［J］．Antimicrob Agents Chemother，2012，56( 9) : 4793-4799

9 Matsumoto K，Ikawa K，Abematsu K，et al． Correlation between voriconazole trough plasma concentration and hepatotoxicity in patients with different CYP2C19 genotypes［J］．Int J Antimicrob Agents，2009，34( 1) : 91-94

10 李国栋，刘震，冯端浩．伏立康唑致 CYP2C19 慢代谢型患者肝损害 1 例［J］．药物流行病学杂志，2012，21( 9) : 463-464

11 陈恳，陈耀龙，张相林，等．伏立康唑个体化用药指南计划书［J］．药物流行病学杂志，2017，26( 4) : 289-293

12 Wood N，Tan K，Purkins L，et al． Effect of omeprazole on the steady-state pharmacokinetics of voriconazole ［J］． Br JClin Pharmacol ，2003，56( Suppl) 1: 56-6

基金项目:十二五科技支撑子课题-安全合理用药评价和干预技术研究与应用项目( 编号: 2013BAI06B04)

（2019-03-05 收稿 2019-06-10 )