伏立康唑联合卡泊芬净治疗儿童白血病合并侵袭性真菌病...

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作者

赵淑玲，白玉新 ( 内蒙古自治区人民医院，呼和浩特 010000)

来源

儿科药学杂志 2019 年第 25 卷第 8 期13-16

摘要

目的: 研究伏立康唑和卡泊芬净联合治疗儿童白血病化疗期间侵袭性真菌病( IFD) 的临床疗效和安全性。

方法: 选取2015－2018年在我院接受抗侵袭性真菌感染治疗的 41 例白血病患儿，分为联合治疗组22例和伏立康唑组19例，其中联合治疗组患儿采用卡泊芬净联合伏立康唑治疗，伏立康唑组采用伏立康唑单独治疗，比较两组患儿用药后的治疗效果、感染死亡的风险因素和不良反应发生率。

结果: 联合治疗组与伏立康唑组临床有效率分别为77. 3%和 36. 9%，差异有统计学意义( P＜0. 05) ;联合治疗组死于感染相关因素的患儿少于伏立康唑组( P＜0. 05) ，治疗方式是IFD致死的风险因素( P＜0. 05) ; 联合治疗组患儿出现肾功能和消化系统损伤的概率小于伏立康唑组( P＜0. 05) 。

结论: 卡泊芬净和伏立康唑联合治疗儿童白血病合并侵袭性真菌感染的临床效果较好，可降低病死率和不良反应发生率。

关键词

伏立康唑; 卡泊芬净; 侵袭性真菌感染; 白血病; 儿童

中图分类号

R725. 5

文献标识码

A

文章编号

1672-108X( 2019) 08-0013-04

doi

10. 13407 /j. cnki. jpp. 1672-108X. 2019. 08. 005

白血病是威胁儿童生命健康最常见的恶性肿瘤之一，占所有儿童癌症的 30%［1-2］。在我国，白血病居儿童时期癌症发病率和病死率第一位［3］。随着白血病研究的不断深入、个体化治疗方法的持续改进、化学治疗( 化疗) 策略的优化、造血干细胞移植术及免疫疗法的广泛应用，急性淋巴细胞白血病患儿5年无病生存率可达80%以上［4］。尽管儿童白血病治疗效果得到极大改善，但是治疗相关原因导致的病死率仍然较高，可达4%，其中感染是主要原因之一［5-8］。

侵袭性真菌病( invasive fungal disease，IFD) 常发生于器官移植、血液病或恶性肿瘤患者免疫系统功能低下时，造成机体炎症并影响肺等组织器官的功能。尽管临床中不断引入新的抗真菌疗法，IFD仍然与接受造血干细胞移植的血液病恶性肿瘤患者的高病死率有关［9］。造血干细胞增殖和化疗所致骨髓移植异常引起外周血白细胞数量减少和质量下降，导致机体免疫力低下，是白血病患儿发生IFD的主要危险因素。此外，反复住院化疗增加了白血病患儿暴露在高危环境中的时间，提高了患儿发生院内IFD的概率。因而，IFD是白血病患儿常见的死亡原因之一［10］。为了提高白血病患儿IFD的治疗效果，选择合适的抗感染药物和治疗方案具有十分重要的临床意义。

本研究评估了卡泊芬净和伏立康唑作为白血病患儿合并IFD的主要治疗方法的疗效，并与只接受伏立康唑治疗的对照组进行了比较，为进一步提高白血病患儿抗IFD疗效提供参考。

1 资料和方法       1. 1 一般资料选择 2015 年1月至 2018年12月在我院接受抗侵袭性真菌感染治疗的41例白血病患儿，年龄7～17岁，男30例，女11例。41例患儿分为联合治疗组22例和伏立康唑组19例。本研究已获得内蒙古自治区人民医院医学伦理委员会批准。
1. 2 治疗方法

联合治疗组采用伏立康唑联合卡泊芬净治疗，伏立康唑第1天静脉滴注“6 mg /kg，q12h”，第2天及以后剂量调整为“4 mg /kg，q12h”，卡泊芬净第1天静脉滴注 70mg /( m2·d)，第2天及以后剂量调整为 50 mg /( m2·d)治疗。伏立康唑组以伏立康唑为主要抗感染治疗药物，第1天静脉滴注“6 mg /kg，q12h”，第2天及以后调整为“4 mg /kg，q12h”。

1. 3 评价指标根据是否存在宿主因素、组织病理学证据和微生物学证据，两组患儿的IFD诊断分为确诊、临床诊断和拟诊3级［11-12］。两个或多个不相邻的器官或中枢神经系统受累被认为存在扩散性侵袭性真菌病。根据微生物学证据、相关症状、体征和胸部影像学证据，将疗效分为完全缓解、部分缓解、稳定、疾病进展和死亡［13］。完全缓解和部分缓解被认为是临床治疗有效。


1. 4 统计学方法

本研究中竞争风险分析采用R统计分析软件v2.15. 0，其他数据分析采用SAS软件 v9. 4。分类变量采用卡方检验或 Fisher 检验，连续变量采用 Wilcoxon 秩和检验。采用多因素竞争风险分析，以非相关死亡作为竞争事件，评估治疗对 IFD相关死亡的影响。单因素分析评估各因素的预测效果，选取特定因素( P＜0. 20) 构建全多元竞争风险模型，采用逐步选择法简化为最终模型。P＜0. 05 为差异有统计学意义。

2 结果       2. 1 抗 IFD 治疗效果

两组患儿年龄、性别、感染部位、中性粒细胞减少、中性粒细胞减少持续时间和持续性粒细胞减少等方面比较差异无统计学意义( P＞0. 05) 。联合治疗组临床有效率高于伏立康唑组，治疗时间短于伏立康唑组，差异均有统计学意义( P 均＜0. 05) 。见表 1。

2. 2 感染相关死亡风险因素

联合治疗组患儿IFD的病死率低于伏立康唑组( 0. 0% vs 10. 5%，P= 0. 009) ，竞争风险分析中 IFD 相关死亡的累积发生率曲线也证明了这一结论。多因素竞争风险分析显示，治疗方式与 IFD 相关死亡独立相关( RR= 0. 2，95%CI 0. 08－0. 94，P= 0. 039) 。

2. 3 不良反应

联合治疗组患儿在接受抗 IFD 治疗后肾功能损伤和消化系统损伤的发生率均为 9. 1%，显著低于伏立康唑组患儿( 分别为 15. 9%和 21. 1%，P＜0. 05) 。联合治疗组和伏立康唑组患儿在肝功能损伤、视觉损伤和神经毒性上比较差异无统计学意义( P＞0. 05) 。见表 2。

3 讨论      伏立康唑是第二代三唑类抗真菌药物，常被推荐作为侵袭性真菌感染的主要治疗药物和免疫功能低下患者的抗真菌预防药物［14］。在一项多中心随机试验中，伏立康唑用于IFD 患者比传统两性霉素B有更好的生存率［15］。伏立康唑具有广谱的抗菌活性和良好的耐受性，但有一定的毒副作用，易引起不良反应。卡泊芬净是半合成棘白霉素B衍生物，可特异性地破坏真菌细胞壁的完整性，在血液恶性肿瘤患者 IFD 原发性和挽救性治疗中发挥巨大作用［16-19］。体外研究表明，卡泊芬净联合伏立康唑对真菌临床分离株具有协同作用［20］。与新型三唑类或棘皮苷类药物单药治疗相比，该联合用药可降低动物组织中IFD的真菌负担［21-22］。Marr K A等［23］回顾性评价了伏立康唑联合卡泊芬净和单用伏立康唑治疗少数造血干细胞移植患者的疗效，与单独使用伏立康唑相比，联合用药的病死率较低，且不受其他不良预后变量的影响。本研究结果显示，卡泊芬净和伏立康唑联合治疗与伏立康唑单独治疗的临床有效率分别为 77. 3% 和36. 9%，且联合治疗组的中位治疗时间短于伏立康唑组，差异有统计学意义( P＜0. 05) ，表明卡泊芬净和伏立康唑联合用药在治疗白血病患儿IFD方面较伏立康唑有更强的抗真菌作用。本研究结果显示，联合治疗组死于感染相关因素的患儿少于伏立康唑组( P＜0. 05)，治疗方式是IFD致死的风险因素( P＜0. 05) ，说明卡泊芬净和伏立康唑联合用药与较好的患儿预后有关。不良反应可严重影响白血病患儿的治疗效果，统计学分析表明，联合用药治疗的患儿出现肾功能和消化系统损伤的概率小于伏立康唑( P＜0. 05) ，表明卡泊芬净和伏立康唑联合用药可降低治疗副反应，提高抗感染治疗效果。综上所述，卡泊芬净和伏立康唑药物联用对于白血病患儿的IFD治疗具有一定优势，具体表现在治疗有效率增加、感染相关死亡减少和不良反应发生率下降方面，对临床用药具有重要的参考意义。本研究尚且存在三个局限性: 有关体征、症状和不良事件的数据仅限于患者病历记载，回顾性设计可能导致选择偏差; 本研究的样本均筛选自内蒙古自治区人民医院，因此研究结果可能无法反映不同机构的流行病学差异; 纳入研究范围的样本量较小。开展多中心、大样本前瞻性临床研究将是我们下一步的研究方向。

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作者简介: 赵淑玲( 1976－) ，女，硕士，副主任医师，主要从事小儿血液病研究，( 编辑: 杨丹)( 收稿日期: 2019-06-10 修回日期: 2019-07-08)