两性霉素 B 和伏立康唑治疗儿童急性淋巴细胞性白血病化...

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作者

易雪岚，冒青，蒋焰，郭秀彬，陈艳*

贵州省儿童医院遵义医学院附属医院儿内二科，贵州遵义 563000

来源

中国实验血液学杂志 2017; 25( 6) : 1627 － 1630

摘要

目的: 研究两性霉素 B 和伏立康唑治疗儿童急性淋巴细胞性白血病化疗期侵袭性真菌感染的临床效果。

方法: 回顾性分析 2014 年 3 月至 2017 年 2 月在我院确诊为急性淋巴细胞白血病并接受治疗的 214 例患者临床资料，有65 例患儿在化疗期间发生侵袭性真菌感染( IFI) ，其中 35 例患儿接受伏立康唑治疗，为 A 组; 30 例患儿接受两性霉素B 治疗，为 B 组。通过统计学分析影响 IFI 发生率的临床因素，并比较患儿用药 8 周后的治疗效果和不良反应的发生情况。

结果: ALL 患儿 IFI 发病率达到 30. 37% ，患儿的 IFI 发生率与住院时间、中性粒细胞缺乏持续时间相关( P ＜0. 05) 。A 组与 B 组治疗的总有效率分别为 72. 28% 和 43. 33% ，2 组相比差异具有统计学意义( P ＜ 0. 05) 。伏立康唑治疗的患儿的肾功能损伤、消化功能障碍和神经毒性发生率分别为 8. 57% 、5. 71% 和 5. 71% ，明显低于两性霉素 B 治疗的患儿( P ＜ 0. 05) 。A 组患儿躯体健康和精力情况、情绪控制和总体健康评分指数明显高于 B 组患儿相应的评分指数，差异有统计学意义( P ＜ 0. 05) 。

结论: ALL 患儿的 IFI 的发生率与患儿的住院时间、中性粒细胞水平相关，伏立康唑治疗的临床效果较好，且可降低不良反应发生率，有重要临床意义。

关键词

伏立康唑; 急性淋巴细胞白血病; 侵袭性真菌感染; 儿童

中图分类号

Ｒ733． 71; Ｒ519

文献标志码

A

ＤＯＩ

10． 7534 /j． issn． 1009-2137． 2017． 06． 008

急性淋巴细胞白血病( ALL) 是目前临床上儿童急性白血病的主要患病类型，引发患者出现贫血、血小板水平下降，并极易造成感染发热、关节疼痛、淋巴肿大等并发症，对患儿的身体健康造成严重威胁［1］。随着医学界对该病的病理机制的持续研究和治疗方案的不断改进，ALL 患者的治疗效果显著提高，临床缓解率可达 90% ，患儿的 5 年生存率从半个世纪前的 35% 上升至 71%［2］。然而，目前临床上仍有部分患儿因 ALL 复发死亡，其中主要的原因为儿童在化疗期出现感染，引发相关并发症和器官衰竭。侵袭性真菌感染( IFI) 指人体因免疫力低下等原因被外界真菌感染，因而在患者体内增殖、扩散，促发机体炎并造成组织器官功能受损，可引起局部器官感染，也可造成多个组织器官的系统性感染［3］。儿童因患有急性白血病使骨髓功能、中性粒细胞水平受到抑制，免疫系统功能低下，因此患儿的真菌感染率将会上升，为治疗该病带来一定的难度［4］。为了提高针对儿童急性淋巴细胞性白血病化疗期侵袭性真菌感染的治疗效果，研究影响患者真菌感染的临床因素和选择合适的药物十分重要。本研究分析自 2014 年 3 月至 2017 年 2 月在本院确诊为急性淋巴细胞白血病并接受治疗的 214 例患者的临床资料，评价两性霉素 B 和伏立康唑治疗儿童急性淋巴细胞性白血病化疗期侵袭性真菌感染的临床效果，为进一步提高对受侵袭性真菌感染患儿的治疗效果提供依据。材料和方法    研究对象

选择自 2014 年 3 月至 2017 年 2 月在我院确诊为急性淋巴细胞白血病并接受治疗的 214 例患儿，患儿年龄范围为 1 － 17 岁，其中 1 － 10 岁的患儿 157 例，11 － 17 岁的患儿 57 例; 男性患儿 124 例，女性患儿90 例，患儿的中位年龄为 6 岁。214 例患儿在接受化疗过程中有 65 例出现 IFI( 确诊 30 例; 临床诊断25 例; 拟诊 10 例) ，IFI 发病率为 30. 37% ; A 组 35例患儿接受伏立康唑治疗，B 组 30 例患儿接受两性霉素 B 治疗。

诊断标准

根据中华内科杂志编辑委员会制定的血液病恶性肿瘤患者侵袭性真菌感染的诊断标准与治疗原则修订版，诊断级别分为确诊、临床诊断及拟诊。二次感染为相同的患儿在 IFI 临床症状完全消失、真菌检测为阴性( 并停止服用抗真菌用药和相关治疗) 后再次被诊断为 IF。中性粒细胞缺乏标准为患者外周血中中性粒细胞计数( ANC) 小于 ＜ 0． 5 × 109 /L; 严重中性粒细胞缺乏表示 ANC 少于 0. 1 × 109 /L; 持续中性粒细胞缺乏标准为持续时间超过 2 周。

治疗方案

A 组患者通过采用经中心静脉置管( PICC) 缓慢泵入伏立康唑( 北京博康健基因科技有限公司，国药准字 H20055751) 治疗 IFI，d 1 泵入7 mg /kg，持续时间 6 h，d 2 调为 6 mg /kg，依据患者临床治疗效果，疗程时间为 14 － 20 d。B 组经 PICC 给予患者两性霉素 B ( 华北制药股份有限公司，国 药 准 字H13020283) ，初始剂量按体重每次 0. 1 mg /kg 给药，依据患者的耐受情况逐渐增至 0. 6 mg /kg，同时对患者给予地塞米松 2 mg，预防患者发热。患者的治疗总疗程均为 8 周。

疗效评定

患儿的 IFI 临床症状和体征消失，病原菌检测呈阴性，则表示治疗效果为痊愈; 显效: 患儿的 IFI 临床症状部分消失和体征出现好转，病原菌检测呈阳性，病原菌数量下降，则表示治疗效果为显效; 进步: 患儿 IFI 临床症状和体征无明显变化，病原菌检测呈阳性，病原菌数量略有下降，则表示治疗效果为进步; 患儿的 IFI 临床症状、体征和病原菌检测均无变化或者恶化，则表示治疗效果为无效。痊愈与显效患儿数量与总例数之比为总有效率。主要观察的患儿不良反应包括肝损害、肾损害、消化道损害、视觉障碍、神经毒性等; 在用药 14 d 后对患者临床治疗效果进行评价。通过健康调查问卷 SF － 36 对患儿的生存质量进行评估，分值范围为 0 － 100 分。

统计学分析

本研究数据采用 SPSS 17. 0 软件处理，计量资料采用 t 检验，多个样本构成比的比较采用卡方检验。P＜ 0. 05 为差异有统计学意义。

结 果    患儿 IFI 临床发生情况

在本院接受治疗的 214 例急性淋巴细胞白血病患儿中有 65 例在治疗过程中出现 IFI，IFI 的发生比例为30. 37% ，其中发生 2 和 3 次 IFI 的患儿分别为 6 和2 例。侵袭性真菌感染的男性患儿 36 例，女性患儿29 例，年龄范围 2 － 16 岁。通过统计学分析，IFI 的发生与患儿住院时间、中性粒细胞缺乏持续时间相关( P ＜ 0. 05) ; 与患儿的年龄、性别、危险程度、最低HGB 不相关( P ＞ 0. 05) ( 表 1) 。

A 组和 B 组患儿 IFI 治疗效果

A 组患儿在接受伏立康唑治疗后的痊愈、显效例数分别为 15 例、11 例，总有效例数为 26 例，有效率为72． 28% ; 而 B 组患儿在接受伏立康唑治疗后的痊愈、显效例数分别为 8 例、5 例，总有效例数为 13例，有效率为 43. 33% ，经卡方检验，伏立康唑治疗的有效率高于两性霉素 B 的有效率，差异有统计学意义( P ＜ 0. 05) ( 表 2) 。

A 组与 B 组患儿治疗 IFI 后的不良反应情况

A 组患儿在接受伏立康唑治疗后发生肾功能损伤、消化功能障碍、神经毒性例数分别为 3 例、2 例、2例，与 B 组相比，差异有统计学意义( P ＜ 0. 05) ; 而A 组与 B 组在肝功能损伤、视觉障碍的不良反应发生情况无有统计学差异( P ＞ 0. 05) ( 表 3) 。

A 组与 B 组患儿生存质量评分比较

A 组患儿躯体健康、精力情况、情绪控制和总体健康评分指数分别为 36. 25 ± 8. 95、81. 23 ± 14. 52、92. 35± 12. 75、72. 56 ± 11. 42，明显高于 B 组患儿相应的评分指数，差异有统计学意义( P ＜ 0. 05) ( 表 4) 。

   讨 论   随着治疗方案的不断改进，儿童急性淋巴细胞性白血病患者的完全缓解率不断上升[5 - 6]。然后，因该疾病本身可降低患儿的免疫力、免疫抑制药物的应用、长期糖皮质激素的使用等因素影响，患儿更易遭受侵袭性真菌感染[7 - 8]。本研究回顾性分析了自2014 年 3 月至 2017 年 2 月在本院确诊为急性淋巴细胞白血病并接受治疗的 214 例患儿，其中有 65 例患儿发生侵袭性真菌感染，IFI 发病率达到体30. 37% 。通过统计学分析 IFI 与患者临床因素的关系，发现住院时间的长短会影响患儿的 IFI 发生率，住院时间越长，患儿受到感染的机会越大( P ＜0. 05) ，这可能是因为医院内传染源较多，易发生交叉感染; 且患儿的 IFI 发生率和中性粒细胞缺乏持续时间有关( P ＜ 0. 05) ，中性粒细胞是体内重要的免疫细胞，它的持续缺乏时间越长，患儿的免疫力越弱，易造成 IFI 的发生。有研究认为，患儿预防性使用抗生素药物可在一 定 程度上降低IFI的发生率[9 - 11]。因此，在治疗 ALL 患儿过程中可适当应用抗生素药物，同时减少患儿与外界环境的接触，限制家属等人员的陪护时间或频率。本研究发现，IFI 的发生与患儿的年龄、性别、危险程度、最低 HGB 无相关( P ＞ 0. 05) 。两性霉素 B 是临床上常用的抗真菌药物，其药理机制主要是可以通过与细胞膜的甾醇结合改变膜的通透性，影响真菌细胞的新陈代谢，因而可抑制真菌增殖，但两性霉素 B 对患者某些重要器官产生损伤，如肝、肾等器官[12]。伏立康唑是一种具有广谱抗真菌作用的临床用药，其药理机制主要为对真菌细胞膜麦角甾醇的合成产生较强的抑制作用，干扰细胞膜信息的识别、传递作用，并影响膜结构的稳定性，达到抗真菌的效果[13]。本研究结果显示，伏立康唑、两性霉素 B 的治疗总有效率分别为 72. 28%和 43. 33% ，2 组相比差异具有统计学意义 ( P ＜0. 05) ，这与 Newton 等[14]的研究相似，这说明伏立康唑在治疗患儿的 IFI 方面具有更强的抗真菌作用。ALL 患儿在治疗 IFI 过程中的主要不良反应包括肝、肾功能损伤、消化功能障碍、视觉障碍和神经毒性。通过统计学分析，采用伏立康唑治疗的患儿肾功能损伤、消化功能障碍和神经毒性发生率明显低于两性霉素 B 治疗的患儿( P ＜ 0. 05) 。不良反应可严重影响患儿接受治疗的临床效果。本研究结果表明，伏立康唑治疗患儿 IFI 的不良发应发生率较低，可提高对患儿的治疗效果。据国外医学研究显示，治疗患儿的 IFI 可采用联合用药，能进一步降低不良反应的发生率[15]。而本研究中主要依据患者家庭的经济情况和临床症状用药，未采用联合用药。A 组患儿躯体健康、精力情况、情绪控制和总体健康评分指数明显高于 B 组患儿相应的评分指数，差异有统计学意义( P ＜ 0. 05) 。这表明，伏立康唑可有效改善 A 组患儿治疗过程中的生存质量。综上所述，ALL 患儿的 IFI 的发生与患儿的住院时间、中性粒细胞水平有关，伏立康唑治疗临床效果较好，可降低不良反应发生率，有重要临床意义。