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原文阅读： 伏立康唑属三唑类广谱抗真菌药，对曲霉菌有良好的抗菌活性，其抗真菌机制是通过抑制细胞色素 P450 （CYP450）依赖性 14-α- 固醇去甲基酶的活性，从而抑制功能性真菌膜的形成和维持真菌生长的甾醇的生物合成， 抑制细胞膜合成，造成细胞破裂死亡 [1]，在临床的实践 使用过程中，不时会有其眼部不良反应的报道。以下通 过对 1 例静脉滴注伏立康唑引起视觉异常的病例分析， 为临床药师及时判断和处理此类药物不良反应提供参考。
1 病史摘要 患者，女性，53岁，身高160 cm，体重52 kg。因“反 复咳嗽，咳痰 4 余年，加重 1 月”入院。既往胸部 CT 提 示两中下肺见多发囊状支气管扩张影，诊断为支气管扩张。此后患者病情反复，每年均有发作，为求进一步诊治于 2018 年 7 月 18 日收治入院。患者既往无明显药物食物过敏史。入院后查体：体温 36.8℃，两肺呼吸音偏低，可闻及明显湿性啰音。血常规：白细胞计数 12.3×109 ·L － 1， 中性粒细胞百分比 88%。肝肾功能、电解质、肿瘤标记物均无明显异常。胸部 CT 检查示右肺中叶，左上肺多发支气管扩张，伴感染，两肺上叶多发实变。入院诊断：支气管扩张伴感染。入院治疗经过见表 1。
2 分析与讨论 2.1 患者出现视觉异常的原因 本例患者因支气管扩张、肺部感染入院，治疗过程 中考虑肺部真菌感染使用伏立康唑静脉滴注治疗。患者使用伏立康唑 3 d 后开始出现头晕，绿视等视觉异常，经调整其给药剂量后症状消失，时间关联性强且伏立康唑导致视觉异常有文献报道 [2]。患者其他使用药物如头孢哌酮舒巴坦、氨溴索及乙酰半胱氨酸泡腾片引起视觉异常未见报道，且从视觉异常症状出现到消失， 上述药物均正常使用，故其引起视觉异常的可能性小， 同时可排除其他眼部、脑部等可引起视觉异常的相关疾 病因素，不良反应相关性评分 [3] 为 6 分，该不良反应关联性评价为：很可能。结合以上分析，患者出现视觉异常很可能是由静脉滴注伏立康唑引起的。
伏立康唑是治疗侵袭性曲霉病的一线药物，肝药 酶 CYP 2C19 是伏立康唑主要代谢酶，其基因多态性影响伏立康唑的代谢，从而导致伏立康唑血药浓度具有较 大的个体差异性，而其血药浓度与临床疗效和不良反应 均有相关性 [4]。目前对于伏立康唑的治疗浓度没有统一 的标准，在《伏立康唑个体化药物治疗：治疗药物监测 实践指南》[5] 中伏立康唑的治疗谷浓度推荐为 1.5 ～ 5.0 μg·mL － 1。有报道伏立康唑不良反应风险与其当时血 药谷浓度成正相关性，但其谷浓度高于 5.0 μg·mL － 1时其不良反应发生率和严重程度将大大增加 [6-9]。 该患者基因测定为中间代谢型，伏立康唑在其体内的代谢、清除可能会有一定程度的降低，常规给药剂量 下可能会导致该患者血药浓度升高，不良反应发生时测得患者伏立康唑血药浓度（谷）为 5.7 μg·mL － 1（偏高）。 有报道 [10] 提示当伏立康血药浓度偏高时，约 30% 的患者 会出现视觉异常，包括视物受干扰、色觉改变、出现光点等视幻觉症状。
2.2 患者发生伏立康唑引起的视觉异常的处理 一般在临床治疗过程中患者出现视觉异常等药物不良 反应时，应立即按时间顺序仔细回顾患者用药史，确定导 致不良反应的可疑药品，立即停药或更换药品并对症处 理。目前，抗真菌治疗指南及伏立康唑药物说明书均未对 伏立康唑用药后出现视觉异常不良反应的患者提出明确的 干预指导，临床上报道的一些使用伏立康唑后出现视觉异 常的病例通常选择停药并改用其他抗真菌药，多数患者在 停药后 1 ～ 3 d 内可自行恢复正常视力 [11-12]。伏立康唑是 临床常用的一线抗曲霉菌药物，在肺曲霉菌的临床治疗中 占有重要地位，该患者使用伏立康唑后发生的眼部不良反 应主要是由于其自身的基因型导致伏立康唑在体内代谢、 清除减慢从而增加了其血药浓度所导致，并且该患者在治 疗过程中虽出现了眼部不良反应，但临床体征、检验结果 均提示其抗感染治疗有效，直接停药或更换其他药物可能 会在一定程度上影响抗真菌治疗的效果，且肺曲霉菌感染 出院后仍需较长时间抗真菌治疗，与其他抗曲霉菌药物相 比伏立康唑在剂型和价格上均是患者院外延续治疗时较好 的选择。因此当该患者眼部不良反应发生后，基于血药浓 度可以尝试伏立康唑减量治疗，这不仅避免了不良反应的 再次发生而且可以避免采取其他抗真菌治疗可能导致的治 疗失败 [13]。该患者在出现眼部不良反应时血药浓度偏高 （5.7 μg·mL － 1 ），临床药师建议适当减少药物剂量并严密 观察患者的不良反应，以便及时采取措施，医师采纳。患 者减量治疗后其不良反应症状消失，最终病情好转出院， 临床药师通过随访发现患者院外的延续治疗有效且未再发 生相关不良反应，证实了伏康唑减量治疗的可行性。
3 总结与体会 伏立康唑是临床治疗曲霉菌的一线治疗方案，但其代谢受机体本身基因多态性的影响，易导致其在个体患者中血药浓度的差异性，从而易诱发多种不良反应，对患者的治疗及生活造成不便，甚至带来潜在危险。因此， 临床在使用伏立康唑时，临床药师要及时做好用药监护 及患者教育，警惕可能出现的视觉异常等不良反应。
当使用伏立康唑治疗过程中发生不良反应时，除 了停药并更换为其他治疗药物，也可以对患者进行基 因检测并监测伏立康唑血药浓度，综合考虑患者机体 状况，通过个体化给药方案提高疗效，保证治疗的延续性同时减少不良反应的发生。
参考文献 [1] Keady S，Thacker M. Voriconazole in the treatment of invasive fungal infections [J]. Intensive Crit Care Nurs， 2005，21（6）：370-373. [2] Theuretzbacher U，Ihle F，Derendorf H，et al. Pharmacokinetic/pharmacodynamic profile of voriconazole [J]. Clin Pharmacokinet，2006，45（7）：649-663. [3] Naranjo CA，Busto U，Sellers EM，et al. A method for estimating the probability of adverse drug reactions [J]. Clin Pharmacol Ther，1981，30（2）：239-245. [4] 邵贝贝，赵宁民，段虹飞，等 . 基于基因多态性的伏 立康唑药代动力学研究状况 [J]. 中国临床药理学杂志， 2016，32（7）：663-666. [5] Chen K，Zhang XL，Ke X，et al. Individualized medication of voriconazole ：A practice guideline of the division of the rapeutic drug monitoring [J]. Ther Drug Monit， 2018，40（6）：663-674. [6] Saravolatz LD，Johnson LB，Kauffman CA，Voroconazole： A new triazole antifungal agent [J]. Clin Infect Dis，2003，36 （5）：630-637. [7] Kadikoy H，Barkmeier A，Peck B，et al. Persistent photopsia following course of oral voriconazole [J]. J Ocul Pharmacol Ther，2010，26（4）：387-388. [8] Xiong WH，Brown RL，Brian Reed，et al. an antifungal triazol that causes visual side effects，is an inhibitor of TRPM1 and TRPM3 channels [J]. Invest Ophthalmol Vis Sci，2015，56（2）：1367-1373. [9] Yukihiro H，Yoshinori S，Kazuo Y，et al. Investigation and threshold of optimum blood concentration of voriconazole：A descriptive statistical meta-analysis [J]. J Infect Chemother，2012，18（4）：501-507. [10] Yun TH，Wei TC，Yee CC，et al. Genetic polymorphisms and its relationship with the concentration and adverse drug reactions of voriconazole in Taiwans [J]. Open Forum Infectious Diseases，2015，2（1）：1147. [11] Eiden C，Peyrière H，Cociglio M，et al. Adverse effects of voriconazole：Analysis of the French Pharmacovigilance Database [J]. Ann Pharmacother，2007，41（5）： 755-763. [12] Jin HY，Wang TS，Falcione BA，et al. Trough concentration of voriconazole and its relationship with efficacy and safety：A systematic review and meta-analysis [J]. J Antimicrob Chemother，2016，71（7）：1772-1785. [13] 杨志楠，张晓艳，王永庆，等 . 基于血药浓度探讨其与 伏立康唑药物不良反应的关系及临床干预措施[J]. 南京医 科大学学报（自然科学版），2018，38（8）：1144-1147.
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发表于 2022-7-8 09:29:46
