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原文阅读： [摘要] 目的 探讨老年重症患者伏立康唑血药谷浓度（Cmin）监测的重要性。 方法 回顾性分析 2014 年 1 月~2018 年 12 月安徽医科大学附属第三医院收治的老年危重症患者 43 例，所有患者使用伏立康唑治疗，监测并观察伏立康 唑 Cmin。比较不同因素对伏立康唑 Cmin 的影响及血浆白蛋白（ALB）水平对伏立康唑的临床效果及不良反应发生情况。 结果 Cmin 共测试 78 次，其中 54 次（69.2%）Cmin 为 1.0~5.5 mg/L。 ALB 及 AST 是影响伏立康唑 Cmin 的独立危 险因素，ALB 与 Cmin 呈负相关（r = -0.903，P = 0.0003）；AST 与 Cmin 呈正相关（r = 0.872，P = 0.0005）。 ALB＜35 g/L 患者有效率低于 ALB≥35 g/L，不良反应发生率高于 ALB≥35 g/L，差异有统计学意义（P ﹤ 0.05）。 结论 影响老年重症患者伏立康唑血药谷浓度因素众多，对伏立康唑的血药浓度监测尤为必要。 [关键词] 重症老年患者；伏立康唑；血药谷浓度 [中图分类号] R969 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2019）11（c）-0107-04
伏立康唑是第二代三唑类药物，抗真菌谱广，目 前临床应用广泛[1-2]。 研究表明，伏立康唑血药谷浓度 的安全范围为 1.0~5.5 mg/L[3]，且该药物治疗窗较窄，低于该标准下线会导致药物的临床治疗效果不佳，高于其标准上线会出现一系列不良反应， 如视觉改变、肝肾功能异常等。 由于伏立康唑血药浓度影响因素较 多，特别是老年患者伏立康唑血药浓度的异质性更为明显[4-6]。故本研究监测分析老年重症患者伏立康唑的血药浓度，意为老年重症患者合理用药提供依据。
1 资料与方法 1.1 一般资料 回顾性分析 2014 年 1 月~2018 年 12 月安 徽 医 科大学第三附属医院（以下简称“我院”）收治的老年危重症患者 43 例，其中男 23 例，女 20 例；平均年龄（77.4±9.3）岁。 急性生理学与慢性健康状况评分系统 Ⅱ（APACHEⅡ）评分平均（22.91±4.70）分；呼吸系统感染 39 例，血液系统感染 4 例。
纳入标准：①年龄≥60 岁；②重症患者。 排除标准：①对伏立康唑耐药者；②无法评价疗效者。
1.2 治疗方法 43 例患者起始时静滴伏立康唑（辉瑞制药有限公司，批号：Z544001、Z484501），200 mg/12 h，首日给药剂量加倍，平均用药时间（13.3±9.8）d。 静脉给药 4~ 5 d 后，次日清晨给药前 30 min 抽取空腹静脉血 2 mL， 置于乙二胺四乙酸（EDTA）抗凝管中，3000 r/min 离心 5 min，离心半径为 6.0 cm。 取上清液。
1.3 研究方法 使用 Waters 269 高效液相色谱仪工作站（Waters2489 紫外检测器，美国）。 色谱柱：HypersilODS2 C18（4.6 mm×250 mm，5 μm），流动相为乙 腈∶0.16%冰 醋酸=47∶53，流速为 1.0 mL/min，检测波长 254 nm，柱 温 35℃。
1.4 观察指标 1.4.1 伏立康唑稳态血药谷浓度（Cmin） 若 Cmin 不在 1.0~ 5.5 mg/L 的范围内，调整用药剂量，使浓度在推荐范围内。
1.4.2 伏立康唑 Cmin 的单因素分析 将性别、血浆白蛋 白（ALB）、谷丙 转氨酶（ALT）、谷 草 转 氨 酶（AST）、总 胆红素（TBIL）、是否合并使用质子泵抑制剂（PPI）等 可能影响到伏立康唑 Cmin 进行单因素分析。
1.4.3 伏立康唑 Cmin 的多因素分析将性别 、 体重指数 、是否合并使用PPI、体质量标准化剂 量 、ALB、 AST、APACHEⅡ评分、TBIL 等可 能影响到伏立康唑 Cmin 进行多元线性回归分析。 见表 1。 1.4.4 ALB 水平对伏立康唑的临床效果及不良反应发生情况根据 ALB 水平将患者分为 ALB＜35 g/L 及 ALB≥35 g/L，比较 ALB 水平对伏立康唑的疗效及不良反应的发生情况。
1.5 疗效评定标准 有效：临床症状体征基本消失，复查实验室及病原学检查均显示正常；无效：用药 72 h 后病情无显著 好转甚至加重。
1.6 统计学方法 采用 R 3.5.3 统计学软件进行数据分析，计量资料用均数±标准 差（x±s）表示，两组间比较采用 t 检 验；计数资料用百分率表示，组间比较采用 χ2 检验。 相关分析采用 Pearson 相关分析。 采用多元线性回归分 析血药浓度的危险因素，以 P < 0.05 为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 伏立康唑 Cmin 分布情况 伏 立 康 唑 的 Cmin 共测 试 78 次 ，其 中 测 试 两 次 35 例，1 次 8 例，平均浓度（4.13±2.43）mg/L；54 次 （69.2%）Cmin 浓度为 1.0~5.5 mg/L，平均（3.45±1.21）mg/L； 11 次 Cmin 浓度为（14.1%）>5.5 mg/L，平均（6.13±1.78）mg/L； 13 次 （16.7%）Cmin 浓度 为<1.0 mg/L， 平均 （0.76± 0.14）mg/L。
2.2 伏立康唑 Cmin 的单因素分析 ALB、AST 是影响血药谷浓度的危险因素，而性别、ALT、TBIL、合并 PPI 不是影响血药谷浓度的危险因素。 TBIL≤24 μmol/L（我院肝功能正常值的上限） 和 TBIL>24 μmol/L 的平均 Cmin 比较 ， 差异无统计 学意义（P > 0.05）。 PPI 在体内主要经过CYP2C19 酶 代谢，而伏 立 康 唑 不仅是 CYP2C19 酶的底 物，也是其抑制剂，故二者联用可能会产生相互作用[7]，故使用 PPI 和未使用 PPI 比较，差异也无统计学意义（P > 0.05）。 见表 2。
2.3 ALB 及 AST 与 Cmin 相关性分析 结果显示，ALB 与 Cmin 呈负相关（r = -0.903，P = 0.0003）；AST 与血药谷浓度呈正相关（r = 0.872，P = 0.0005）。 见图 1~2。
2.4 伏立康唑 Cmin 的多因素分析 结果显示，ALB、AST 是影响 伏 立 康 唑 Cmin 的独立危险因素，其 中 ALB 的回归系数 为-0.675 （P = 0.029），而 AST 的回归系数 0.792（P = 0.018）。 多元线性回归方程为 C （μg/ml）=1.45+67×10-2 ×ALB（1＞35 g/L， 0≤35 g/L）+79×10-2 ×AST （0>80 U/L，1≤80 U/L）。 见表 3。 2.5 ALB 水平对伏立康唑的临床效果及不良反应发生情况比较 结果显示，ALB＜35 g/L 患者 有 效 率 低 于 ALB≥ 35 g/L，不良反应发生率高于 ALB≥35 g/L 组，差异有统计学意义（P < 0.05）。 见表 4。
3 讨论 大量的研究表明，伏立康唑的治疗窗范围较窄[4-8]，由于伏立康唑血药浓度的影响因素较多，特别对于老年患者，血药浓度的异质性就更为明显[9-12]。 本研究发 现，54 次（69.2%）Cmin 浓度 为 1.0~5.5 mg/L，而 30.8% 老年患者的血药谷浓度不在目标范围内。 多元线性回归分析发现影响伏立康唑 Cmin 的危险因素为ALB、 AST。 重症老年患者更易出现负氮平衡，进而引起低蛋白血症。 低蛋白血症同重症患者的死亡率密切相 关，国外研究发现 ALB 每减低 5 g/L，重症患者死亡 率将增加 10%，因而低蛋白血症可作为重症患者预后的一个重要的指标[13-16]。 本研究结果显示，ALB 与 Cmin 呈负相关，同时发现 ALB＜35 g/L 患者其 Cmin 明显 高于 ALB≥35 g/L，这与国内学者报道的结果一致[17-21]。 然而梁培等[13]报道白蛋白水平不是影响伏立康唑的 Cmin 因素，其原因可能为 38.2%的患者是 60 岁以下，同 时其平均 Cmin 均低于老年患者，而本研究只分析了 60 岁 以上的老年患者，导致差异出现。 此外，研究还发现发现 ALB＜35 g/L 患者的有效率低且不良反应发生率高，差异有统计学意义（P < 0.05）。
研究显示，AST 是影响 Cmin 的危险因素，其水平 同 Cmin 呈正相关。 伏立康唑 Cmin 同碱性磷酸酶（ALP） 密切相关。 匹兹堡大学的感染研究的报道 209 例同肝 功能的 AST 的 Spearman 秩相关性分析发现其具有明显的相关性[22]。 本研究结果同样发现上述的相关性。
综上所述，由于重症老年患者的机体内环境及相应的病理生理情况的变化，导致其药代动力学情况复 杂。 因此影响伏立康唑的血药浓度的因素较多，个体情况差异较大，在伏立康唑给药时，应充分考虑各种因素，同时应密切监测其血药浓度，提高临床用药的安全性。
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发表于 2022-6-7 15:27:42
