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原文阅读： 1 病例资料 患者，男，74岁，身高156 cm，体重35 kg，体重指数(BMI)14．38 kg·m－2，因“咳嗽伴胸闷、气促10余年，加重伴发热1月”于2018年7月3日被我院呼吸科收治入院。患者1个月前淋雨后出现畏寒、发热，最高体温39℃;阵发性咳嗽，痰多，为白色黏液痰，黏稠不易咳出，伴胸闷、气促。起病后在当地医院就诊，诊断为“慢性阻塞性肺病急性加重期、肺部感染:曲霉菌不除外?”，给予亚胺培南等抗感染治疗8 d，发热无缓解，近5 d出现腹胀、纳差。为求进一步诊治来我院就诊。2018年6月29日当地医院痰培养:曲霉菌;烟曲霉IgG抗体定量检测:139 AU·ml－1;胸部CT示:慢支炎伴感染，两侧胸腔积液，肺气肿。7月3日腹部CT示:两肺多发感染，双侧胸腔及心包腔少量积液，腹腔积液。实验室检查:白蛋白29．6 g·L－1，ALT 21 U·L－1，AST 26 U·L－1，C反应蛋白(CＲP)84．6 mg·L－1↑。入院诊断:慢性阻塞肺疾病急性加重期，急性侵袭性肺曲霉病，Ⅱ型呼吸衰竭，低蛋白血症，腹腔积液。入院后给予注射用伏立康唑(辉瑞制药有限公司，批号:Z529601)400 mg+0．9%氯化钠注射液250 ml，ivd，q12h(7月3～4日)，后调整剂量为200 mg，ivd，q12h(7月4～6日);注射用哌拉西林/他唑巴坦4．5 mg，ivd，q8h(7月3～12日)联合抗感染治疗。7月5日患者诉凌晨出现幻觉，有幻视及幻听，兴奋、入睡困难。血气分析:pH 7．484↑，二氧化碳分压46．0 mmHg↑，氧分压73．1 mmHg↓。考虑:伏立康唑不良反应?二氧化碳潴留引起的肺性脑病?代谢性脑病?行动脉血气分析、电解质生化检查鉴别，同时遵精神科医师会诊意见，给予奥氮平片1．25 mg qn缓解谵妄。7月7日患者感染症状较前明显好转，改为口服伏立康唑片(辉瑞制药有限公司，批号:00013766)200 mg，po，q12h(7月7～12日)继续治疗。当晚患者在无明显诱因下出现谵妄加重，查体不配合，神志、言语不清，无应答，瞳孔等大等圆，直径约3 mm，对光反射灵敏。血气分析:pH 7．474↑，二氧化碳分压35．6 mmHg↑，氧分压76．8 mmHg。结合临床考虑为伏立康唑不良反应，继续给予奥氮平片1．25 mg qn。7月11日患者体温正常，神志清，对答切题，呼吸平稳，ALT 33 U·L－1、AST 43 U·L－1↑、CＲP 21．9 mg·L－1↑。7月12日检测伏立康唑血药浓度为7．24μg·ml－1，停用一剂伏立康唑片，并调整剂量为100 mg，po，q12h。7月15日复查伏立康唑血药浓度为2．16μg·ml－1，患者未再发生谵妄，停用奥氮平片。 2 讨论 2．1患者出现谵妄的原因分析 2018年7月5日患者凌晨出现幻觉，有幻视及幻听，兴奋、入睡困难的症状。血气分析:二氧化碳分压46．0 mmHg↑、氧分压73．1 mmHg↓。7月7日晚间患者在无明显诱因下出现言语不清，四肢乱动，无法配合指令动作，查体:不配合，神志、言语不清，无应答。动脉血气分析:二氧化碳分压35．6 mmHg、氧分压76．8 mmHg。7月5～7日，患者二氧化碳分压逐渐下降至正常，但谵妄症状进行性加重无缓解，排除肺性脑病可能。查阅患者所用药品说明书，仅有伏立康唑说明书有“谵妄”不良反应的记载，其余药品均未查到谵妄、幻觉、言语不清等相关不良反应。戴志初等［1］报道，伏立康唑所致精神障碍的临床表现以谵妄状态、幻视幻听、情感亢奋多见(95．8%)，平均用药后(3±2)d出现。该患者在使用注射用伏立康唑的第3天出现谵妄，与文献报道相符。继续使用伏立康唑，并给予奥氮平片治疗，谵妄仍持续存在。伏立康唑片给予减量，血药浓度降至2．16μg·ml－1，谵妄未再发生。 按Naranjo评估量表对该患者进行评分，总分值为5分，根据Naranjo评估量表评分标准“总分值5～8分，为很可能有关，即具有客观证据或定量检测结果支持”，提示伏立康唑与该例药源性谵妄关联性为“很可能有关”。 2．2伏立康唑致谵妄的可能机制及发生概率 伏立康唑致精神障碍的具体机制目前尚不完全清楚，国外研究认为与伏立康唑在体内的血药浓度有关。因伏立康唑能通过血-脑脊液屏障，直接提高脑脊液的药物浓度，过高的血药浓度易引发精神症状。Boyd等［2］研究表明，伏立康唑血药浓度大于5．5μg·ml－1时精神症状发生率达30%。一项分析显示，在伏立康唑血药浓度＞5μg·ml－1的患者中，有32%的人出现幻觉，而血药浓度≤5μg·ml－1的患者中有1．2%(P＜0．01)［3］。Imhof等［4］发现伏立康唑的谷浓度每增加0．1μg·ml－1引起的神经不良事件的危险比为2．27［95%置信区间(1．45，3．56)，P＜0．01］。该患者给药剂量大于说明书或指南推荐的用量，可能导致伏立康唑血药浓度过高。且该患者74岁，国外文献报道，按常规剂量应用伏立康唑，年龄较大的患者血药浓度比年龄较轻患者的血药浓度高60%～90%［5］。患者7月3日检测血清白蛋白29．6 g·L－1，存在低蛋白血症。多因素分析显示伏立康唑蛋白结合率与血浆蛋白浓度成正相关(P＜0．001)［6］，低白蛋白血症可引起游离型伏立康唑浓度升高。 2．3 小结 综上，谵妄是一组表现为急性、一过性、广泛性的认知障碍，尤以意识障碍为主要特征。导致谵妄的原因很多，某些药物也可导致谵妄的发生。本例患者因曲霉菌感染使用伏立康唑抗感染治疗，用药后出现谵妄，临床排除其他原因后，考虑伏立康唑引起的谵妄，但是未及时审查患者用药剂量并给予监测血药浓度，继续使用原剂量，使患者谵妄未及时得到处理。提醒临床医生应严格根据药品说明书使用药品，出现药源性疾病时应及时减量或停药，必要时进行血药浓度监测。 参考文献 [1]戴志初，蔡绍曦，赵海金，等．伏立康唑致精神障碍的临床特征和危险因素分析［J］．浙江临床医学，2012，14(4):393-396 [2]Boyd AE，Modi S，Howard SJ，et al．Adverse reaction sto-voriconazole［J］．Clin Infect Dis，2004，39(8):1241-1244 [3]Dolton MJ，Ｒay JE，Chen SC，et al．Multicenter study of voriconazole pharmacokinetics and therapeutic drug monitoring［J］．Antimicrob Agents Chemother，2012，56:4793-4799 [4]Imhof A，Schaer DJ，Schanz U，et al．Neurological adverse events to voriconazole:evidence for therapeutic drug monitoring［J］．Swiss Med Wkly，2006，136:739-742 [5]Jeu L，Piacenti FJ，Lyakhovetskiy AG，et al．Voriconazole［J］．Clin Ther，2003，25(5):1321-1281 [6]Vanstraelen K，Wauters J，Vercammen I，et al．Impact of hypoalbuminemia on voriconazole pharmacokinetics in critically ill adult patients［J］．Antimicrob Agents Chemother，2014，58(11):6782-6789 [7]肖桂荣，徐珽，吕晓菊．遵循指南推广伏立康唑血浓度监测［J］．中国合理用药探索，2017，14(2):71-77(2019-06-21收稿2020-03-31修回
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发表于 2022-9-7 09:04:27
