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患者，男，41 岁，20 d 前洗冷水浴后出现发热，最高体温39 ℃，伴畏寒、寒战、乏力、头痛、肌肉酸痛，无咳嗽、咯痰，无流涕、咽痛，无恶心、呕吐等不适，自服药物( 具体不详) 后自觉上述不适症状好转。次日患者无明显诱因下再次出现头痛、肌肉酸疼、乏力感，未监测体温，在当地医院输液治疗 3 d( 具体不详) 后上述症状未见明显好转。入院查体: 体温 38． 3 ℃，脉搏 92 次/min，呼吸 25 次/min，血压 128 /86 mmHg，氧饱和度 84% ( 未吸氧) 。双肺可闻及散在湿啰音。心尖搏动点位于第 5 肋间左锁骨中线内 0． 5 cm，心率 92 次/min，律齐，未闻及心脏杂音。腹部平软。双下肢未见水肿。
实验室检查: 血常规: 白细胞计数 11． 2 × 109 /L，中性粒细胞百分比 5． 9% ，中性粒细胞计数 7． 67 × 109 /L，红细胞计数3． 58 × 1012 /L，血红蛋白 90 g /L，血小板计数 451 × 109 /L。生化检查: 丙氨酸氨基转移酶 13 U/L，天冬氨酸氨基转移酶14 U/L，γ-谷氨酰基转移酶 54． 2 U/L，乳酸脱氢酶 79 U/L，白蛋白 35． 6 g /L，球 蛋 白 42． 7 g /L，白 球 比 值 0． 82，血 糖6． 21 mmol /L，红 细 胞 沉 降 率 106． 0 mm/ h，C 反 应 蛋 白5． 53 mg / dl，降 钙 素 原 3． 58 ng /ml，1，3-β-D-葡 聚 糖 ＞1 000 pg /ml，凝血酶原时间 25． 7 s，纤维蛋白原 4． 16 g /L，D-二聚体 9 338． 00 ng /L。心脏彩超: 主动脉瓣轻度关闭不全，左室舒张功能减退。支气管镜检查: 左主支气管开口处坏死改变，镜检见真菌菌丝和孢子，考虑真菌感染。肝、胆、胰、脾、肾、输尿管、膀胱及前列腺彩超未见明显异常。
入院诊断: 双肺肺炎; 肺部真菌感染。
患者入院后给予盐酸莫西沙星注射液 0． 4 g 静脉滴注，每天 1 次; 注射用伏立康唑 0． 8 g 静脉滴注，每天1 次。7 d 后，患者出现睡眠不佳且出现幻觉。生化检查: 丙氨酸氨基转移酶152． 8 U/L，天门冬氨酸氨基转移酶 109． 1 U/L，γ-谷氨酰基转移酶 354． 2 U/L，乳酸脱氢酶 479 U/L。伏立康唑血药谷浓度为13． 16 μg/ml。基因检测: 细胞色素 P450( CYP) 2C19* 2 / * 2，慢代谢型。研究显示［1］，当伏立康唑血药谷浓度高于 6 μg /ml，引起肝损伤的几率显著升高，故考虑可能为伏立康唑所致药物性肝损伤，故次日停用注射用伏立康唑，采用伏立康唑片 0． 4 g口服，每天 1 次，并给予甘草酸二铵注射液 150 mg 静脉滴注，每天 1 次，多烯磷脂酰胆碱胶囊 456 mg 口服，每天 3 次。10 d后，患者睡眠状况改善、幻觉症状消失，复查肝功能未见明显异常。7 d 后，患者一般情况可，予以出院。
讨 论 伏立康唑是一种新型的三唑类抗真菌药，抗菌谱广，抗菌活性强，被推荐为治疗深部真菌感染的一线用药。据统计，伏立康唑可预测的不良反应临床发生率约为29． 26%［2］，其中神经系统症状如幻觉、抑 郁、意识模糊及嗜睡等占26． 79%［3］。本案例中，患者给予伏立康唑治疗 7 d 后出现明显肝功能异常，并伴有神经系统症状。停用注射用伏立康唑，改为伏立康唑片口服后，症状明显缓解，并逐渐消失。根据Naranjo 评价表对患者出现的不良反应与用药进行联性评价，可判断伏立康唑是患者出现的肝损伤可能原因。
伏立康唑在体内通过肝脏 CYP2C19 酶 代 谢，该 酶 通 过CYP2C19 基因调控，根据基因型不同，该代谢酶存在快代谢型( EM) 、中间代谢型( IM) 、慢代谢型( PM) 和超快代谢型( UM)4 种代谢型［4］。研究表明［5-6］，CYP2C19 酶对伏立康唑药物代谢动力学有明显影响，是导致伏立康唑出现量效差异的主要原因。EM 型、IM 型及 PM 型患者血药浓度依次增加( P ＜ 0． 05) ，且 PM 型患者发生肝功能损害的不良反应风险明显增加( P ＜0． 05)［7］。2017 年临床药物基因组学实施联盟发布伏立康唑的精准用药指南，强调 CYP2C19 EM 和 IM 型患者采用标准剂量，而 PM 型患者伏立康唑谷浓度较高，可能会增加不良反应。多项研究表明［7-9］，伏立康唑的临床效应( 疗效或不良反应) 与血药浓度密切相关，当血药浓度 ＞ 6 μg /ml 时，肝功能损伤的发生率明显增加，伏立康唑浓度每增加 1 μg /ml，肝功能损害的发生率增加 7% ～ 17% 。美国食品药品监督管理局建议当伏立康唑长期给药时，血药浓度不应大于 5． 0 μg /ml。在本案例中，患者为 CYP2C19 PM 型，且血药谷浓度 13． 16 μg /ml，提示患者可能由于携带CYP2C19缺陷基因导致机体对伏立康唑代谢减弱，使体内血药浓度增加，从而导致患者出现肝功能损害［10］。
伏立康唑在临床使用中存在明显个体间和种族间差异，患者基因多态性是导致体内药物浓度及药物量效关系的主要原因。目前，临床较多采用监测伏立康唑血药谷浓度调整给药剂量。基因检测可有效预测机体对药物的处置能力，从而提前预判患者可能出现的临床效应。因此，通过基因检测联合血药浓度监测可针对患者个体化差异，实现治疗方案的优化，从而最大限度提高临床治疗效果，降低患者毒性风险，达到个体化精准用药的目标。
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发表于 2022-11-21 09:32:57
