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作者 刘彬 1 ,云筠筠 2 * (1 徐州市儿童医院,江苏徐州 221006;2 徐州医科大学附属医院,江苏徐州 221000) 来源中国处方药 第 17 卷 第 10 期 66-69 摘要目的 讨论分析医院肺曲霉菌感染的治疗情况，对临床药师进行药物治疗提供数据和理论支持，更好的协助医师制订有效的治疗方案，提高患者药物治疗水平。 方法 回顾性分析 2014 年～ 2018 年医院呼吸内科临床诊断为肺部曲霉菌感染患者的诊断、治疗及转归情况，总结规律。 结果 91 例患者中有 74 例以咳嗽咳痰为主要症状，占比 81.32%，其中 58.24% 患有基础疾病；使用抗真菌药物治疗的有 59 例，占 64.84%，以唑类、棘白菌素类、两性霉素 B 为主；经治疗，临床有效率 91.20%；治疗过程中出现不良反应 19 例，占 20.88%，以肝肾功能异常、视觉障碍为主。 结论 肺曲霉菌病早期诊断是可行的，尽管治疗周期长，但使用合适的抗真菌治疗可以获得较高的临床有效率，临床药师在患者治疗过程中要监测药物的使用情况和可能发生的不良反应。 关键词肺曲霉菌病；诊断；治疗；回顾性分析
肺曲霉菌病（IA）是免疫抑制和危重患者的重要死亡原因之一，主要由曲霉菌侵入肺部导致，部位深、位置特殊，因此治疗难度较大。曲霉菌属于条件致病菌，随着近年来广谱抗菌药的广泛使用、恶性肿瘤放化疗患者的增加、免疫抑制剂的使用以及各种导管侵入性操作的开展，IA 发病率逐年增高，已成为临床较为常见的感染性疾病之一[1]。肺曲霉菌病临床特征多不典型，确诊需要组织病理学或微生物学培养阳性[2]，诊断有一定难度。即便诊断及时，也存在治疗时间长、治疗成本高、疗效较差等问题。 本研究针对临床实际病历进行回顾性调查，分析讨论肺部曲霉菌感染患者的诊断、治疗、预后和转归情况，着重于药物治疗评估和安全性评价，旨在协助临床制订更为有效和安全的治疗方案，对患者进行药学监护及健康教育，提高其依从性，努力使患者用药达到安全、有效、经济，提高患者生活质量，使患者受益[3]。 1 资料与方法 1.1 临床资料从医院 HIS 系统中提取2014 ～ 2018年度主要诊断为肺曲霉菌感染的病例共 91例，其中男51例，女40例，年龄14～84岁，平均（61.33±5.37）岁。
1.2 研究方法采取回顾性分析的方法，记录患者个人信息、基础疾病、临床特征、影像学检查、病原学检查、血常规、肝肾功能、用药及治疗情况等，观察诊断、治疗、转归，总结目前医院关于肺曲霉菌药物治疗的相关内容。
1.3 数据整理采用 2016 版 Excel，对提取出的病例按照患者个人信息、疾病情况、相关检查结果、药物使用情况、治疗转归及不良反应等方面进行整理分析。 2 结 果 2.1 病例统计从宿主因素方面考虑，患者有既往病史或存在某些基础疾病是肺部曲霉菌感染的高危因素，如结核病患者长期服用抗结核药物伴有自身体质的下降，哮喘、鼻炎患者长期使用含激素药物，这些均为霉菌的侵袭性感染提供了条件 [4] ；患者多以咳嗽咳痰、发热、憋喘为主要临床特征，严重者可有咯血症状；影像学表现主要为肺部密度影伴或不伴结节、胸腔积液，或是空洞、气胸、肺或胸膜纤维化等；痰培养和痰涂片的检查结果尽管阳性率不高，但简便、无创，是一种有效的检查手段，G 试验、GM 试验对深部真菌感染有较高参考价值，与痰培养和痰涂片联合使用可以提高检测率，因此具有一定临床意义。患者血常规显示，白细胞升高者占 42.86%，中性粒细胞升高者占 34.07%，提示对于真菌感染患者而言，其血常规异常比例不及 50%，这一点较肺部细菌感染有所不同。此外，纤支镜检查可以进行清洗和获取样本，集诊断治疗于一身，具有重要意义 [5] ，但是临床使用率并不高，91 例患者中只有 10 例行纤支镜检查，仅占 10.99%。见表 1。  2.2 用药统计患者既有单一的真菌感染，亦不乏细菌、真菌混合感染的情况，因此常见抗细菌、真菌联合的治疗方案。此时因药物种类多，往往存在代谢、排泄相互作用影响药效及安全性。91 例患者使用的抗细菌药物涉及 β- 内酰胺类、大环内酯类、喹诺酮类、氨基糖苷类、糖肽类等；而抗真菌药主要为唑类、棘白菌素类、多烯类。其中抗真菌方案选用伏立康唑 44 例、氟康唑 6 例、伊曲康唑 5 例、卡泊芬净 8 例、米卡芬净 6 例、两性霉素 B 脂质体2例。抗真菌治疗方案以单药为主，仅有 2 例为二联用药，且均为伏立康唑联合卡泊芬净。部分调查病例的抗真菌方案频繁调整，体现在治疗药物频繁调整，或是剂量频繁调整，而部分病例则是治疗方案从一而终。建议遵循抗真菌药物使用指南，若患者疗效不佳，可行后续治疗方案调整。见表 2。  2.3 治疗效果及预后依据临床症状、体征、实验室检查、病原学检查等方面进行效果评价，以治愈、好转和无效进行评价。评价标准如下：治愈：患者症状、体征改善，实验室检查恢复或接近正常，病原学检查转阴。好转：患者症状、体征基本改善，实验室检查及病原学检查大多好转或转阴。无效：患者症状、体征未改善或加重，实验室检查及病原学检查未改善或转阴。临床有效率 ＝（治愈＋好转）/ 总例数 ×100% 。91 例患者经治疗，痊愈 6 例，好转 77 例，无效 5 例，无法判断3例，临床有效率为 91.21%，大部分患者治疗效果较好。但也有极少部分患者尽管病情已经控制，但需要进一步手术治疗，以期得到更好的治疗效果，而病情严重患者只能支持治疗。疗程方面，肺曲霉菌病治疗周期一般较长，侵袭性肺曲霉菌病疗程最短，也需 6 ～ 12 周，慢性坏死性肺曲霉菌病以及慢性空洞性肺曲霉菌病常常需要更长疗程，往往导致有些患者因费用问题直接放弃治疗，影响转归。
2.4 用药安全性抗真菌药物尤其是唑类、多烯类抗真菌药存在一定程度的肝肾毒性等副作用，调查中针对患者住院治疗过程中的用药安全性问题也进行了相应记录。药品不良反应判断参考卫生部药物不良反应监测中心制定的药品与 ADRs 因果关系判定标准进行判断。91 例患者治疗过程中有 19 例出现不良反应，统计时已剔除来医院就诊时就出现的指标异常患者，百分比基数59 例使用抗真菌药物患者。其中肝功能异常 10 例次（发生率16.95%），由此可见，肝功能异常是抗真菌治疗过程中最常发生的不良反应，与药品说明书中不良反应内容一致，提示需加强肝肾功能指标监测，及时发现并给予处理。44 例应用伏立康唑的患者中有 3 例在用药后出现视觉障碍，发生率 6.8%，较伏立康唑说明书记录的视觉障碍发生率（18.7%）低。此外，肾功能异常 3 例次（发生率 5.08%）、皮疹 2 例次（发生率 3.39%）、过敏 1例次（发生率 1.69%）。此外，两性霉素 B 可能导致低钾血症，这也是较为常见的不良反应，使用时应该留意，但在此次调查中仅有两例使用两性霉素 B 进行治疗，未出现低钾血症不良反应，可能与样本数量过少有关。 3 讨 论 3.1 辅助检查与肺曲霉菌诊断中国 1998 年～ 2007 年临床确诊的肺真菌病患者的多中心回顾性调查显示，曲霉菌感染占 37.9%，已超过念珠菌所占的34.2%，成为肺真菌感染的首要病原菌。因肺曲霉菌病的死亡率高、预后差，各指南及研究均提倡尽早启用有效的抗真菌治疗。而早期准确诊断对于后续的精确治疗发挥重要的作用。《2016年美国感染病学会曲霉病诊断处理实践指南》关于肺曲霉病诊断推荐的意见有以下几点：送检组织或标本进行微生物培养的同时进行病理 / 细胞学检查；推荐对怀疑侵袭性肺曲霉菌（IPA）患者行胸部 CT 检查；对怀疑 IPA 的病例行纤支镜及支气管肺泡灌洗液（BALF）检查，并将 BALF 标本送检真菌培养、细胞学检查及 GM 试验。值得一提的是，对于血液系统恶性肿瘤、异体造血干细胞移植行血清、BALF 的 GM 试验是推荐的，而对于抗真菌治疗 / 预防患者常规行血液 GM 筛查并不做推荐。究其原因，有研究发现，其诊断敏感性仅 23%，特异性 76%，阳性预测值仅 1.6%，因此对某些疾病的诊断价值并不高（如非粒缺、非血液系统恶性肿瘤及非骨髓移植 IA 患者）。此次调查发现，临床在实际工作中对 G、GM 试验依赖程度较高，存在过度检查的现象。推荐临床在结合宿主因素并在患者行胸部 CT 检查高度怀疑的基础上，积极性纤支镜检查，同时行 BALF 送检真菌涂片＋培养＋ GM 试验。 3.4 疾病预后与随访此次调查的91例病例中，有7例属于复发，占 7.69%，可能与首次治疗不彻底，或者与其生活 / 工作环境，既往病史有关，导致再次感染（91例中，1例为井下作业者，还有1例为水泥厂工人，19例有肺结核病史）。入院诊断或疑为霉菌感染的有 44例，占比48.35%，修正诊断为霉菌感染的有21例，占比23.08%，可见仍有相当一部分患者不能首次诊断出来，提示了IA首次诊断的困难程度较高。在一定程度上影响了疾病治疗，如果做到能早预防、早诊断、早治疗，肺部霉菌感染疗效将更显著，同时将极大降低医疗资源的耗费以及患者的开销。另外，IA治疗疗程较长，至少6～12周，当患者经治疗好转出院前后，建议相关人员（如临床药师）对其进行随访，嘱咐按医嘱用药，不可随意增减药物，同时建议病人定期复查，防止复发[14]，降低因治疗不彻底或防范再次接触易感环境疾病复发的风险。 4 结 论 尽管肺曲霉菌病临床表现特异性不高，但进行早期诊断是可行的 [15]，结合宿主特征以及患者既往病史，生活环境等危险因素，并综合“胸部CT＋ BALF送检真菌涂片、培养、GM试验＋其他”的组合，有利于早期诊断的进行和提高诊断准确率。此外，肺曲霉菌病病情复杂，但经合理的抗真菌治疗可以获得较高的临床有效率，伏立康唑类药物的序贯治疗对肺霉菌感染有很好疗效，但需要注意肝肾功能的监测，尽管棘白菌素类可以用于肝肾功能不全的患者，也需加强监护。由于药物治疗周期长，临床药师不仅需要严格监控抗真菌药物合理使用，而且还要关注药物可能引起的不良反应，同时更应该关注并提高患者坚持长期治疗的依从性，以达到更好的治疗效果。
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发表于 2023-4-6 08:45:50
