1例心脏移植并发感染患者的药学监护

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心脏移植已成为晚期心力衰竭的标准治疗选择，免疫抑制治疗是心脏移植术后受者能否长期存活的关键因素。目前临床上主要应用的免疫抑制剂为钙调磷酸酶抑制剂（CNI）。

由于CNI个体内及个体间的药动学差异较大，且治疗窗窄，临床上需要进行治疗药物监测（TDM），心脏移植患者术后应用免疫抑制剂及患者自身抵抗力低下，感染成为主要并发症，其中肺部感染是心脏移植后最常见和最严重的感染，亦是移植后生存率的一个主要决定因素[2]。现有研究证实，多种药物均会影响他克莫司的血药浓度，其中三唑类抗真菌药的影响尤为明显[3]。现对1例心脏移植患者并发肺部真菌感染的病历进行具体分析，探讨临床中如何针对该类患者进行药物监护。

病例情况

患者，男，57岁。因“咳嗽、咳痰伴发热1周”于2019年1月1日入院。入院前1周出现咳嗽、咳痰，伴发热，体温最高达39℃。既往“冠心病”病史14年，于2018年8月11日行心脏移植术。

入院查体：体温37.1℃，心率81次/min，呼吸20次/min，血压112/83mmHg。白细胞4.67×109/L，中性粒细胞百分比62.2%，C反应蛋白76.3mg/L，降钙素原0.15ng/ml。胸CT提示双肺多发炎症。入院诊断“心脏移植术后、肺炎”。

治疗经过

患者入院当日（2019年1月1日），即给予经典三联免疫治疗:他克莫司胶囊2mg/次，1次/12h，口服；联合吗替麦考酚酯胶囊750mg/次，1次/12h，口服；醋酸泼尼松片10mg/次，1次/d，口服。给予厄他培南1g/次，1次/d，静脉滴注，抗感染治疗；并联合卡泊芬净50mg/次，1次/d，静脉滴注，抗真菌治疗；更昔洛韦250mg/次，1次/12h，静脉滴注，抗病毒治疗。1月3日中午，患者突发意识不清伴肢体抽搐，静脉滴注银杏叶提取物注射液及醒脑静注射液营养神经对症治疗，并行头部核磁，显示左侧额叶软化灶，并局部核磁共振扩散加权成像（DWI），显示DWI高信号及周围水肿；脑萎缩。

1月5日监测他克莫司血药浓度为5.6ng/ml。1月6日患者再次发作抽搐伴意识不清，医生给予德巴金抗癫痫，甘油果糖脱水治疗。临床药师认为患者多次发生意识不清伴抽搐，与厄他培南中枢神经系统不良反应相关，遂建议医生将厄他培南更换为哌拉西林他唑巴坦4.5g/次，1次/8h，静脉滴注，继续抗感染。1月10日痰真菌培养结果显示为角膜假丝酵母菌，对伏立康唑敏感，1月11日将卡泊芬净更改为伏立康唑注射剂200mg/次，1次/12h，静脉滴注，并将他克莫司的剂量调整为1mg/次，1次/12h，口服。1月15日和17日两次复测他克莫司血药浓度，分别为25.2ng/ml和10.3ng/ml，临床药师建议将他克莫司剂量调整为0.3mg/次，1次/12h，口服，医生采纳建议。1月19日他克莫司血药浓度降低为7.5ng/ml，并将伏立康唑注射剂更改为伏立康唑片200mg/次，1次/12h，口服。1月24日复查他克莫司血药浓度为6.7ng/ml，胸CT示双肺炎症较前好转。患者无发热，咳嗽症状好转，出院。

出院后患者继续使用伏立康唑片200mg/次，1次/12h，口服；他克莫司胶囊0.3mg/次，1次/12h，口服；联合吗替麦考酚酯胶囊750mg/次，1次/12h，口服；醋酸泼尼松片10mg/次，1次/d，口服。临床药师建议其出院后1周复查他克莫司血药浓度，若浓度在3～8ng/ml可继续服用。1个月后复查胸部CT，若病灶完全吸收，可以停用伏立康唑，停药后注意监测他克莫司血药浓度，若低于3ng/ml，需增加他克莫司的用量，定期监测他克莫司血药浓度。

讨 论

1. 抗感染治疗方案分析

心脏移植受体由于术前心功能衰竭，常并发多脏器功能不全，术中经历较长时间的体外循环及气管插管、中心静脉置管等侵入性操作，术后感染的发生率较高[4]。此外，心肺交互关系导致心脏移植受体围手术期易出现肺淤血，更容易发生肺感染[5]。Fishman[6]以移植后感染发生的时间顺序为基础总结了感染病原谱的特点，在移植后的第1个月内95%的感染与手术及重症监护相关，与院内感染的病原谱一致。移植的第2～6个月，由于免疫抑制剂的使用，新的感染类型出现。感染病原体主要以细菌、真菌、病毒、结核分枝杆菌、肺孢子菌为主，而双重及混合感染又占有一定的比例[7]。治疗上应尽早明确病原体，及时给予足量广谱抗菌药物。

该患者心脏移植术后5个月，应用他克莫司免疫抑制剂进行治疗，结合其临床表现及检查结果，不能排除混合感染的可能性，遂给予厄他培南联合卡泊芬净与更昔洛韦联合治疗。后期患者痰真菌培养显示为角膜假丝酵母菌，对伏立康唑敏感，遂建议将卡泊芬净更改为伏立康唑继续抗真菌治疗。

2. 厄他培南的神经系统不良反应

碳青霉烯类抗菌药物具有抗菌谱广、抗菌作用强、对β内酰胺酶稳定、不良反应少、对革兰阴性菌和阳性菌均有一定的抗菌后效应等特点，是临床上治疗严重感染的强效抗菌药物[8]。碳青霉烯类可阻止r-氨基丁酸（GABA）与受体的结合，从而干扰GABA的神经抑制作用，改变神经突触传递兴奋性和抑制性的平衡，引起神经毒性，从而导致癫痫发生的危险性增高[9，10]。厄他培南的神经系统不良反应，根据其严重程度可分为早期症状（头痛、头昏、言语不清、情绪低落等）；精神异常（兴奋、烦躁不安、胡言乱语、行为异常等）；意识障碍（意识淡漠、嗜睡、昏迷等）；癫痫样抽搐（肌阵挛、抽搐、癫痫样发作）[11]。

根据我国《药品不良反应报告和监测管理办法》,临床药师对该患者的药物不良反应进行关联性评价：

①本患者突发意识不清伴肢体抽搐是使用厄他培南2d后出现，时间关系具有合理性；

②中枢系统不良反应属于厄他培南说明书已经记载的不良反应，且亦有关于厄他培南引起中枢系统不良反应的相关报道；

③本例患者出现中枢系统不良反应后，经停药并对症治疗后好转，更换哌拉西林他唑巴坦继续抗感染治疗无类似症状出现；

④患者入院生命体征平稳，既往无中枢系统疾病。因此判断患者出现的中枢系统不良反应很可能是由厄他培南所致。

3. 伏立康唑与他克莫司的相互作用

他克莫司药动学特征显示其主要经肝脏CYP3A4和CYP3A5代谢；同时也是P-糖蛋白的底物，因此许多药物可与其发生相互作用[12]。

伏立康唑通过肝脏CYP2C19、CYP2C9和CYP3A4代谢[13]，同时也是这些酶的抑制剂，与多种药物之间存在相互作用。P-糖蛋白是重要的转运体，在他克莫司和唑类的药物转运中发挥着重要作用。然而，与其他唑类不同的是，伏立康唑既不是P-糖蛋白的底物又不是抑制剂，在P-糖蛋白层面，伏立康唑与他克莫司无药物相互作用。但由于他克莫司50%经肝脏通过CYP3A4酶代谢，伏立康唑可通过抑制肝脏内CYP3A4酶的活性，使他克莫司在肝脏内的消除受阻，造成体内药物蓄积。伏立康唑明显升高他克莫司的血药浓度，本例患者使用伏立康唑后，他克莫司的血药浓度升高了4.5倍。

Capone等[14]研究提示，当伏立康唑和他克莫司同时给药时，他克莫司的剂量可经验性调整为初始剂量的1/3，此剂量能维持肾移植患者他克莫司正常的血药浓度。本例患者联合伏立康唑后将他克莫司的剂量降低了1/2，高于文献建议剂量，使他克莫司血药浓度超出正常范围，临床药师建议将他克莫司剂量降低为原剂量的1/3，他克莫司的血药浓度降低至正常范围。

有研究提示，卡泊芬净可降低他克莫司的血药浓度。卡泊芬净更换为伏立康唑时，他克莫司的血药浓度明显上升[16]。本患者更换卡泊芬净为伏立康唑时，虽然降低了他克莫司一半的剂量，血药浓度却升高了4.5倍，这更应该引起临床药师的重视。国内外研究[17，18]证实，伏立康唑的血药浓度与治疗效果和不良反应的发生密切相关，虽然本例患者未见由伏立康唑引起的不良反应，但伏立康唑血药浓度的监测是很有必要的。杨玉玲[19]等研究发现，联用他克莫司可以显著降低伏立康唑日剂量。因此本例患者联合使用伏立康唑时，伏立康唑未给予负荷剂量，但也未监测伏立康唑的血药浓度，这是今后要注意的地方，特别联合起始阶段更应重视。

感染是心脏移植术后早期最常见的并发症之一，也是主要的致死病因。因此当患者发生感染时，是否能够快速准确地用药，直接影响了患者的存活率。碳青霉烯类抗菌药物是强效广谱、不良反应相对较少的抗菌药物，但临床使用中仍需注意其引起的中枢神经系统的不良反应。不同的抗真菌药对他克莫司血药浓度的影响各不相同。伏立康唑可升高他克莫司血药浓度,适当下调他克莫司的用药剂量，可避免出现肝肾毒性等药物过量反应；而卡泊芬净可降低他克莫司的血药浓度，适当提高他克莫司的用药剂量，可避免出现急性排斥反应。

应特别注意的是，当伏立康唑与卡泊芬净进行药物更换时，他克莫司血药浓度往往具有较强的波动，此时应在给予伏立康唑前将他克莫司减量，并密切监测他克莫司浓度变化，及时调整他克莫司剂量，同时也应监测伏立康唑的血药浓度，在联用时首剂不必给予负荷剂量，避免出现血药浓度过高带来的不良反应。临床药师要加强药物不良反应以及药物相互作用的药学监护，根据经验结果建议临床及时调整剂量，必要时更换药物，提高临床用药的有效性和安全性。

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文章来源：张晶,郭媛媛.1例心脏移植并发感染患者的药学监护[J].天津药学,2020,32(03):37-39.