伏立康唑致癫痫发作及精神障碍一例并文献分析

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伏立康唑是第二代三唑类抗真菌药，具有强大 的广谱抗真菌活性。２０１６年，美国传染病学会推荐 伏立康唑作为治疗侵袭性曲霉菌病的首选药物，以 及念珠菌菌血症的替代疗法，也可以用于高风险患 者侵袭性曲霉菌感染的预防用药［１－２］。伏 立 康 唑 的 非线性药动学特性使其血药浓度难以预计［３］。伏立 康唑的主 要 药 品 不 良 反 应（ＡＤＲｓ）包 括 视 觉 异 常、 肝毒性和神经毒性，文献报道其神经毒性往往在高 浓度下更容易发生［４－５］。本文报道一 例 使 用 伏 立 康 唑抗感染治疗期间出现癫痫发作及精神障碍的病例，探讨伏立康唑血药浓度、基因多态性及个体差异 等因素与 ＡＤＲｓ的关系，并对相关文献进行分析。

１ 病例资料 　　

患者，女，４７岁，体 质 量６０ｋｇ，因“反 复 发 热 伴 咳嗽、咳血丝痰１周余”，于２０１９－０１－０３至广州市第一人民医院就诊。患者１周多前出现咳血丝痰，感 全身乏力、纳差，胸片示双肺斑片影，予左氧氟沙星 片抗感染及奥司他韦抗病毒等治疗，仍反复发热，体 温波动于３８．０ ℃～３９．５ ℃。考虑肺炎，收入本院呼 吸科。患者既往体健，否认中枢神经系统相关病史， 否认癫史，否认药物、食物过敏史。患者住院期间 的重要临床信息和治疗时间轴见图１。

２ ＡＤＲｓ关联性评估 　　

患者既往体健，否认中枢神经系统相关疾病，否 认食物、药物过敏史。此次住院使用伏立康唑治疗期间出现明显的四肢抽搐，呼之不应等癫发作症状及胡言乱 语，答 非 所 问，不识家人等精神障碍症状。临床医师已排除其疾病本身引起的中枢神经系 统反应。药物方面，注射用亚胺培南西司他丁钠说 明书提示可能发生癫发作及精神障碍 ＡＤＲｓ，但患者出现该 ＡＤＲｓ时 已 停 用 注 射 用 亚 胺 培 南 西 司 他丁钠２６ｄ，基本可排除是注射用亚胺培南西司他丁钠引起的 ＡＤＲｓ。与注射用伏立康唑同时使用的药物有注射用头孢哌酮钠舒巴坦钠，其说明书提示 有引起惊厥 ＡＤＲｓ的可能，但是没有报道会出现精神障碍，因此该患者出现 ＡＤＲｓ及缓解过程中没有 停药，可排除其独立引起该 ＡＤＲｓ的可能。对该患者进行诺氏 ＡＤＲｓ评估，结果见表１。该患者的诺 氏评分为７分，因此判断该患者癫发作和精神障 碍 ＡＤＲｓ 的发生与伏立康唑的相关性为 “很可能”。　

３ 文献分析

３．１ 伏 立 康 唑 致 中 枢 神 经 系 统 ＡＤＲｓ的 临 床 表 现

伏立康唑所致中枢神经系统 ＡＤＲｓ的 临 床 表 现以谵妄、语无伦次、情感亢奋多见。赵晶等［６］对使 用伏立康唑引起精神症状的１２９例病例进行回顾性 分析，发现 出现幻觉的病例数最多，有６５例 （占 ４４.５％），６例（占４.１１％）患者出现全身抽搐症状。 根据伏立康唑在法国上市４年后的药物警戒数据分析，在227例 ＡＤＲｓ报告中，有33例出现中枢神经系统 ＡＤＲｓ（占１４％），其中25例表现为妄想、语无伦次、焦虑不安，仅有４例表现为癫发作［７］。在美国国立卫生研究院进行的一项有关伏立康唑毒性的前瞻性队列研究中，使用伏立康唑治疗的72例患者 中有12例（占１６．７％）出现了幻觉［８］。患者服用伏立康唑后出现妄想、语无伦次、焦虑不安等精神障碍类 ＡＤＲｓ的时间较早，中位时间是用药后３ｄ，但癫痫发作往往在开始用药后较长时间出现，中位时间为开始用药后２４.５ｄ［７］。本例患者几乎在同一时间 出现了癫痫及精神障碍类 ＡＤＲｓ，较为少见，且患者 ＡＤＲｓ的发生时间也较晚，在开始使用伏立康唑的第31天。

３．2 伏立康唑致中枢神经系统 ＡＤＲｓ的机制

伏立康唑致中 枢 神 经 系 统 ＡＤＲｓ的具体机制目前尚不明确，大多研究认为与伏立康唑在体内的血药浓度有关，多数神经毒性不良事件发生在血药浓度较高时［９］。荟 萃分析结果显示，伏立康唑血药谷浓度＞５.５ｍｇ／Ｌ时出现神经毒性的风险约为谷浓度＜５.５ｍｇ／Ｌ时的２.７倍，而谷浓度＞４ｍｇ／Ｌ 出现神经毒性的风险约为谷浓度 ＜４ ｍｇ／Ｌ时的５倍［１０］。伏立康唑在体内能够通过血－脑屏障进入脑 脊液，过高的血药浓度易引发精神症状。有研究表明，伏立康唑血药谷浓度＞５.５ｍｇ／Ｌ 时，出现精神症状的概率达３１％［１１］。本例患者在停用伏立康唑 ２ｄ后测血药谷浓度为６.6３ｍｇ／Ｌ，可见其稳态谷浓度远远超过了５.５ｍｇ／Ｌ。

３．３ 引起伏立康唑血药浓度升高的因素

伏立康唑的血药浓度变化受多种因素的影响，包括遗传变异、年龄、疾病的严重程度、合并用药和肝功能等。 其中ＣＹＰ２Ｃ１９基因的遗传多态性被认为具有重要的影响作用［1２］。 Ｍｉｋｕｓ 等［１３］ 报 道 亚 洲人中 ＣＹＰ２Ｃ１９ ＊２、＊３和＊１７等位基因突变频率分别 为３０％、５％和１％～４０％。伏立康唑药品说明书指出，与正常代谢 者相 比，ＣＹＰ２Ｃ１９弱代谢者体内伏立康唑暴露量平均高出４倍，而中度代谢者暴露量 高出２倍。本例患者为 ＣＹＰ２Ｃ１９中度代谢者，使用标准剂量的伏立康唑，血药浓度明显超过正常范 围，与药品说明书中的提示一致。

３．４ 伏立康唑中枢神经系统 ＡＤＲｓ 的 防 治 措 施

伏立康唑的血药浓度与中枢神经系统毒性直接相关，治疗药物浓度监测是保障用药安全的重要手段［１４］。据报道，监测伏立康唑血药浓度可减少由于药物不良事件引起 的停药［１５］。最 佳 的 治 疗 血 药 浓 度尚未确定，但一般推荐１～５．５ｍｇ／Ｌ。伏立康唑 治疗的初始药物剂量可以根据患者的ＣＹＰ２Ｃ１９基因型来选 择。一般给予伏立康唑负荷剂量后２４ｈ 内，或者给予维持剂量６ｄ后，血药浓度达稳态，进行个体化用药应使药物浓度控制在１～５．５ｍｇ／Ｌ， 以保证治疗的安全性和有效性［１２］。 　　

伏立康唑引起的神经系统症状一般不需要特殊治疗，在停药后患者可迅速好转且无后遗症。但是许多患者必须继续使用药物，可以将给药途径由静脉给药转换为口服给药，中枢神经系统副作用通常也会消失［８］。因此，对于某些危重患者，可以在停止 静脉用药之前尝试伏立康唑口服用药。在某些情况下，伏立康唑引起的 ＡＤＲｓ在 继续治疗时会自动消失［１６］。　　 　　

本例 患 者 为 ＣＹＰ２Ｃ１９中 度 代 谢 者，且 感 染 较 重，这是其使用标准剂量伏立康唑后血药浓度远高 于正常范围的主要原因。过高的血药浓度使脑脊液中伏立康唑的浓度也明显升高，从而引发严重的神经系统 ＡＤＲｓ如癫痫及 精 神 障 碍。患 者 停 用 伏 立 康唑并予抗癫痫治疗后好转。因此，临床在使用伏立康唑时需警惕其神经系统 ＡＤＲｓ。应根据患者的基因检测结果、年龄、疾病的严重程度、合并用药和肝功能等情况制定个体化的伏立康唑初始用药方案，并根据血药浓度调整用量，避免血药浓度过高引起中枢神经系统 ＡＤＲｓ。

【参考文献】

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［收稿日期］ ２０１９－１０－３０　　　

［修回日期］ ２０２０－０４－２７

［本文编辑］ 薛潇春 阳凌燕