肺部真菌感染的生物标志物（2）

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生物标志物组合

     使用不同的测定方法可以检测不同的真菌靶点从而能够提高诊断的准确性。最近一项包含13项研究的荟萃分析表明，半乳甘露聚糖和BDG阳性结果在诊断IPA方面有较高的价值。半乳甘露聚糖或ALFD（即：BAL）可用于对IPA高风险的患者进行筛查，若两个均为阴性可以排除。

当任一结果确定是阳性时，将BAL-半乳甘露聚糖与血清半乳甘露聚糖或BAL-PCR联合检测可增加IPA诊断的敏感性。

当与BAL TAFC联合使用，BAL半乳甘露聚糖的敏感性和特异性也会增加。PTX3可以用于区分BAL半乳甘露聚糖假阳性的结果。在一项小型研究中，血清及BAL PTX水平和BAL半乳甘露聚糖联合检测能够诊断所有IPA病例。

半乳甘露聚糖，PCT或新型生物标志物（例如TAFC）与血清或BAL中的ALFD联合检测，对血液系统疾病患者具有更高的准确性。

    目前没有可用的单一的生物标志物在诊断真菌性肺部感染上有足够的敏感性和特异性。在中性粒细胞减少和非中性粒细胞减少的患者中，BAL中的半乳甘露聚糖似乎具有最佳的诊断准确性。尽管目前存在争议，但非中性粒细胞减少患者BAL半乳甘露聚糖的最佳cut-off值为0.7。

真菌PCR技术的标准化为侵袭性真菌感染（例如IPA或毛曲霉病）的诊断带来新的理念。ALFD在多项临床研究中显示出了较高的诊断性能，但在ICU患者中的准确性似乎较低。

现在正在研究新型生物标志物，但由于他们的鉴别诊断能力并不比目前的生物标志物高，因此，在将其常规应用于临床之前，需要进行大量研究评估其准确性。

（图来源于网络，侵删）

最佳的诊断方法应该是进行联合检测。一些研究表明，BAL中的半乳甘露聚糖联合其他非培养性诊断（例如：BDG，ALFD或PCR）方法能够显著提高诊断的准确性。

半乳甘露聚糖用于评估治疗反应和评估预后

判断侵袭性曲霉病的治疗反应性是比较困难的，尤其是对于中性粒细胞减少的患者，使用免疫调节药物或宿主免疫功能受损的情况下。除了作为诊断工具，半乳甘露聚糖的测定可能在监测治疗反应性和评估预后方面有一定作用。

半乳甘露聚糖基础水平对预后的影响

由于血清半乳甘露聚糖水平和真菌负荷量相关，血清甘露聚糖水平与42天和180天的短期和长期生存率存在较强且一致的相关性。基础半乳甘露聚糖水平高于0.5的患者死亡率明显高于低于0.5的患者。Dabas等研究根据AspICU的方法，对死亡率最佳的预测cut-off值为1.24。

另一项研究还报道了BAL半乳甘露聚糖和第六周生存率之间存在显著关系，但由于其他研究并没有得出类似结果，所以需要谨慎对待该研究结果。

（图来源于网络，侵删）

半乳甘露聚糖动态水平监测治疗反应

   与半乳甘露聚糖的基础水平一样，基础水平后的动态变化与预后似乎存在显著相关性。评估血清半乳甘露聚糖从其基础水平下降的速率发现，这是判断预后的良好指标。此外，在抗真菌治疗的6周后，半乳甘露聚糖水平回落到正常或0.5以下，提示了良好的治疗反应性及生存率。相反，若血清半乳甘露聚糖水平升高，与死亡高风险存在独立的相关性。

   甚至，可以通过在抗真菌治疗的前两周监测其变化趋势来预测临床预后，因此早期的血清半乳甘露聚糖的变化趋势似乎也可以预测侵袭性曲霉病的预后。治疗12周后对治疗有反应的患者在治疗第一周时的半乳甘露聚糖水平明显低于治疗无反应的患者。尤其是较基线水平下降超过35%可以预测临床治疗有效。Chai等人的结果显示，对于半乳甘露聚糖小于0.5的侵袭性曲霉病患者，在治疗前两周，半乳甘露聚糖水平每增加0.1u，临床效果不满意的可能性增加21.6%。Neofytos等的研究也证实了这一结果，侵袭性曲霉病的患者治疗前2周生物标志物（半乳甘露聚糖和BDG）的降低和6周生存率有关。半乳甘露聚糖基线水平和/或持续阴性提示存在治疗反应并且有较高的存活率。

结论

   这些研究结果表明，生物标志物即半乳甘露聚糖的变化可能有助于预测或评估侵袭性曲霉病患者的治疗反应和预后评估。虽然在非中性粒细胞减少患者中的敏感性较低，但对实体器官移植患者和预防性抗真菌治疗的患者没有影响。需要进一步的研究确定临床相关的cut-off值，然后在血液系统疾病和非血液系统疾病的患者中进行验证。此外，其他的几种生物标志物，例如BDG和曲霉DNA或RNA可能在诊断中会提供一些信息，但仍缺乏足够的证据。