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１ 病历摘要 患者，女性，70岁，因间断性咳嗽、咳痰伴喘息10年，加重７天于２０１９年１月８日入院。患者高血压病病史３年，最高血压达１６０／１１０ｍｍＨｇ，规律口服替米沙坦片１粒／日，控制效果不详；心脏不适，但未予以确诊冠心病等疾病，无规律口服丹参滴丸等药物。丙肝病史10余年，否认结核病史及密切接触史。否认药物及食物过敏史。入院查体：慢性病容，口唇发绀，颜面及双下肢略浮肿，双肺呼吸音弱，闻及散在干罗音。完善相关辅助检查：胸部 ＣＴ（２０１９－１－１０）示：左肺 上叶前段、舌段、右肺上叶前段、后段及双肺下叶 可 见 斑 片 状、片状密度增高影，边界不清，纵隔窗病变明显减小，部分 呈软组织密度影。血气分析示：ｐＨ：７．４８，ｐＣＯ２ ３３ｍｍＨｇ， ｐＯ２７１ｍｍＨｇ，Ｓ０２ｃ９５％。心脏超声示：主动脉硬化，左室舒张功能减低。心电图示：窦性心律，心肌劳损。双下肢动静脉彩超示：双下肢动脉硬化。九项呼吸道感染病原体：肺炎支原体ＩｇＭ 阳性（＋）。降钙素原：０．３１ｎｇ／ｍｌ。肝功＋血 糖＋血脂：血糖６．７９ｍｍｏｌ／Ｌ，天门冬氨酸氨基转换酶４０．２７ ＩＵ／Ｌ，谷氨酸脱氢酶１０．５１Ｕ／Ｌ，乳酸脱氢酶２６６．０９ＩＵ／Ｌ， 前白蛋白６４．４８ｍｇ／Ｌ，白蛋白２７．１２ｇ／Ｌ，球蛋白３８．１３ｇ／ Ｌ，白球比例０．７１，总胆固醇２．９９ｍｍｏｌ／Ｌ，高密度脂蛋白胆固醇０．６９ｍｍｏｌ／Ｌ，载脂蛋白 Ａ１０．６０ｇ／Ｌ，脂蛋白（ａ）４２．３８ ｍｇ／ｄｌ。结合患者症状、肺部 ＣＴ 及辅助检查，明确诊断为： 慢性支气管炎喘息型急性发作期、阻塞性肺气肿、双肺肺炎、 双下肢动脉硬化、冠状动脉性心脏病、不稳定型心绞痛、心功能Ⅳ级。
治疗上，给予美罗培南抗感染，联合莫西沙星注射液静滴 覆盖非典型病原体，奥司他韦胶囊抗病毒，多索茶碱注射液静滴、布地奈德混悬液雾化吸入平喘，注射用甲泼尼龙抗炎、氨溴索注射液化痰，红花黄色素注射液改善微循环，低分子肝素 预防性抗凝，注射用磷酸肌酸营养心肌，胸腺五肽皮下注射调 节免疫，注射用泮托拉唑保护胃黏膜等对症和支持治疗。１月 １０日，真菌涂片检查回报：查到真菌孢子，给予注射用伏立康 唑０．２ｇ（ｉｖｇｔｔ，ｑ１２ｈ）＋５％葡萄糖注射液抗真菌治疗，余治疗未作调整。１月１２日早，患者自述视觉异常，出现黄视绿视， 考虑为伏立康唑的不良反应所致，立即停用伏立康唑，改用氟康唑抗真菌治疗。约８小时后患者黄视绿视症状消失，患者自述无其他不适反应。之后未再使用伏立康唑，至１月２１日 患者病情好转出院，未再出现类似不良反应。
２ 讨论 伏立康唑属第二代三唑类抗真菌药物，具有抗菌谱广、 口服生物利用度高等特点，是侵袭性曲霉感染的首选药物。 伏立康唑在体内呈非线性药动学特性，不同个体给予相同的剂量，血药浓度差异显著。其不良反应主要包括神经功能障碍、视觉障碍、肝功能异常、肾功能障碍等。
该患者入院诊断为慢性支气管炎喘息型急性发作期、阻 塞性肺气肿、双肺肺炎，真菌涂片检查回报：查到真菌孢子， 即给予注射用伏立康唑０．２ｇ（ｉｖｇｔｔ，ｑ１２ｈ）＋５％葡萄糖注射液抗真菌治疗，具有用药指征，且其用法用量符合说明书要求。用药２日后患者自述视觉异常，出现黄视绿视，立即停止注射伏立康唑，约８小时后患者黄视绿视症状消失，说明 该反应的发生与输注药物的时间有合理的相关性。之后未再使用伏立康唑，至患者病情好转出院，未再出现类似不良反应。同期其他患者应用伏立康唑并未发现类似反应，可排除药物批次问题。该反应符合该药已知的不良反应类型，按照国家药品不良反应评价标准［１］，该不良反应关联性评价为很可能。
分析该不良反应的发生可能与以下原因有关：首先应考虑患者的自身因素。该患者为７０岁老年患者，肝功提示：血浆白蛋白偏低（２７．１２ｇ／Ｌ），这符合老年人的生理特点。老年人肝血流量和功能性肝细胞减少，肝药酶活性下降，对药物的代谢能力减弱，药物消除时间延长，易导致药物在体内蓄积，从而导致药品不良反应的发生。此外，患者血浆白蛋白减少，蛋白结合性药物浓度降低，游离性药物浓度增高，也容易导致药物血药浓度处于较高的水平。该患者肾功检查未见异常，但老年人伴随着衰老，肾脏会萎缩变小，肾血流量下降，肾小球滤过率降低，药物可能因排泄减慢，血药浓度增加而引起不良反应。杨志楠等［２］研究伏立康唑血药浓度与不良反应的关系，结果显示，伏立康唑谷浓度在１．０－５．０μｇ／ｍＬ和 谷浓度＞５．０μｇ／ｍＬ不良反应发生率分别为１１％和４１％，出现不良反应的患者较未出现不良反应的患者血药浓度更高。
其次，需考虑伏立康唑基因多态性对血药浓度的影响。 伏立康唑体内代谢呈非线性药代动力学，主要经肝药酶 Ｐ４５０ＣＹＰ２Ｃ１９代谢，次要经 ＣＹＰ３Ａ４和 ＣＹＰ２Ｃ９代谢，不同个体给予相同剂量时，血药浓度个体差异大。 其中， ＣＹＰ２Ｃ１９酶存在基因多态性，是引起个体和种族间对伏立康唑表现出不同代谢能力，使血药浓度呈现显著个体差异的主要原因之一［３］。ＣＹＰ２Ｃ１９酶主要包括三种代谢型：快代谢型、中代谢型和慢代谢型。李宇等［４］研究 ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性对伏立康唑血药浓度、安全性和有效性的影响，结果显示，伏立康唑血药浓度在快、中代谢型中差异无显著性，在慢代谢型与快、中代谢型比较差异有显著性。快、中和慢不同代谢型患者治疗有效率分别是55.6％、75％、100％，不良反应发生率分别是 11.11％、２５％、６６．６７％，研究证实 ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性对伏立康唑疗效及安全性影响有显著性差异。该患者未行伏立康唑 ＣＹＰ２Ｃ１９基因型检测，但不能除外 ＣＹＰ２Ｃ１９ 基因多态性对药物血药浓度的影响， ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性对伏立康唑不良反应发生率的影响仍值得引起医务人员的重视。
第三，需考虑患者伏立康唑体内与其他药物相互作用对血药浓度的影响。伏立康唑主要经肝药酶 Ｐ４５０ＣＹＰ２Ｃ１９代 谢，其本身也是 ＣＹＰ３Ａ４强抑制剂，临床很多药物均通过肝药酶 Ｐ４５０ＣＹＰ２Ｃ１９和 ＣＹＰ３Ａ４酶，伏立康唑与这些药物合 用时易产生相互作用，从而对伏立康唑的血药浓度产生影响。ＰＰＩ制剂为目前治疗酸疾病的首选用药，该类药物主要通过肝药酶 Ｐ４５０ＣＹＰ２Ｃ１９和 ＣＹＰ３Ａ４酶代谢，其与伏立康唑同时应用时，可能发生相互作用，引起伏立康唑血药浓度的变化。颜苗等［５］研究了五种ＰＰＩ（兰索拉唑、埃索美拉唑、 奥美拉唑、泮托拉唑、艾普拉唑）在体内外对伏立康唑药动学的影响，结果显示，五种ＰＰＩ均可抑制伏立康唑在肝微粒体中的代谢，导致伏立康唑血药浓度升高，但奥美拉唑、兰索拉唑及埃索美拉唑对伏立康唑的抑制作用相比于艾普拉唑和 泮托拉唑强。该患者入院即给予注射用泮托拉唑保护胃黏膜治疗，泮托拉唑对 ＣＹＰ４５０酶的依赖程度较奥美拉唑低， 且能通过ＩＩ相代谢进行旁路代谢，但考虑患者为老年，病史较长，基础疾病多，肝肾功能减退，仍不能除外其对伏立康唑血药浓度产生的影响，从而导致不良反应的发生。
参考文献： ［１］《药品不良反应报告和监测管理办法》［Ｚ］．（卫生部令第８１号） ２０１１． ［２］杨志楠，张晓艳，王永庆，等．基于血药浓度探讨其与伏立康唑药 物不良反应的关系及临床干预措施［Ｊ］．南京医科大学学报（自然 科学版），２０１８，３８（８）：１１４４． ［３］梁峰华，孟冬梅，谢 慧，等．ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性对侵袭性真菌 感染重症患者伏立康唑血药浓度的影响［Ｊ］．中国医院药学杂志， ２０１５，３５（１６）：１４５６． ［４］李 宇，张永煌，张 蕾，等．ＣＹＰ２Ｃ１９基因多态性对伏立康唑血 浓度、安全性和有效性的影响［Ｊ］．中国医院 药 学 杂 志，２０１９，３９ （９）：９５９． ［５］颜 苗，吴祝峰，唐 丹，等．质子泵抑制剂在体内外对伏立康唑 药动学的影响［Ｃ］．２０１８年第八届全国治疗药物监测学术年会．
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发表于 2022-10-8 10:00:52
