LC_MS_MS同时测定人血浆中伏立康唑和泊沙康唑的浓度

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自2019年12月中国武汉报告第一例人类传播严重急性呼吸综合征冠状病毒2型（SARS-CoV-2）病例以来，全世界已报告了超过1亿例COVID-19确诊病例，并于3月11日宣布大流行，世界卫生组织的2020年计划仍在进行中。

SARS-CoV-2感染的临床范围从无症状疾病到需要住院治疗和入住重症监护病房（ICU）的严重疾病。2019冠状病毒疾病患者的5～32%需要ICU住院，主要是需要气管插管和有创机械通气的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。根据现有的2019冠状病毒疾病的死亡率，COVID-19患者的死亡率从16到78%不等。由于多种原因，2019冠状病毒疾病患者进入ICU时，ICU住院期间发生感染并发症的风险较高。首先，体外膜肺氧合支持常常需要发展多器官衰竭，需要血管加压素、肾脏替代疗法（RRT）。因此，这些患者的机械通气持续时间和ICU住院时间通常会延长（机械通气最多19天，ICU住院时间最多49天）。第二，2019冠状病毒疾病本身与患者免疫系统的功能失调有关。多项研究表明，作为对SARS-CoV-2感染的反应，先天免疫和后天免疫都参与其中。中国的初步研究发现CD4+T和CD8+T淋巴细胞计数减少，中性粒细胞增多，干扰素-γ（IFN-γ）血清浓度降低。进一步的研究证实了这些发现，并显示了一种细胞因子模式，其特征是过度的促炎分子（细胞因子风暴），抑制自然杀伤细胞（NK和NKT）和细胞毒性淋巴细胞，以及单核细胞的形态和表型改变。第三，在康复试验结果公布后，全身皮质类固醇治疗已成为所有需要补充氧气的患者的标准治疗。此外，许多旨在减弱免疫系统对病毒感染的反应的药物（例如细胞因子抑制剂[tocilizumab，Anakina，sarilumab]或补体抑制剂[eculizumab]）经常用于这些患者，并且正在进行一些试验以评估其疗效。最后，在以前的大流行期间（2002年严重急性呼吸系统综合征[SARS]、2009年猪流感大流行和2012年中东呼吸系统综合征[MERS]），已经描述了作为病毒性呼吸系统疾病并发症的继发性细菌和真菌感染一些研究强调了它们在增加病毒性肺炎严重程度方面的作用。最近的文献回顾2019冠状病毒疾病患者的共感染（即入院时感染）的发病率低于以前的流行性疾病。关于继发感染（即在ICU住院期间获得的感染）的数据很少。2019冠状病毒疾病的流行病学、危险因素、对预后的影响以及治疗原则。流行病学和危险因素细菌感染在H1N1流感患者中，病毒性肺炎过程中并发细菌感染的发生率为25–50%，与机械通气持续时间延长、ICU住院时间延长和死亡率增加有关。由于这些原因，早期诊断和适当的管理对危重病人是强制性的。如上所述，关于SARS-CoV-2感染住院患者继发细菌感染的数据有限。最近的一篇2019冠状病毒疾病患者的细菌感染率或真菌感染率低，从6到15%，但大多数被引用的研究都是在中国进行的，包括主要是普通病房而不是ICU的病人；因此，这些数据不能外推到西方国家ICU危重患者的人口中。COVID-19最常见的并发症是呼吸机相关的下呼吸道感染（VA—LRTI），包括呼吸机相关肺炎（VAP）和呼吸机相关的气管支气管炎。病毒性肺炎中细菌共同感染的机制是纤毛细胞受损，从而导致粘液纤毛清除受损和细菌与粘液蛋白粘附增加，导致气道细菌定植增强。除了这些机制外，ICU患者典型的细菌继发感染的其他风险因素是ARDS的存在和机械通气持续时间的延长。2019冠状病毒疾病患者的VA－LRTI的累积发病率与其他病毒和非病毒性肺炎患者相比，是一个多中心欧洲研究。VA-LRTI的总发病率为50%，显著高于其他两组，尽管SARS-CoV-2肺炎患者在ICU入院时的严重程度评分较低（简化急性生理学评分[SAPS II]和序贯器官衰竭评估[SOFA]评分），且合并症较少。如前所述COVID-19的机械通气时间延长和ARDS的发病率高，同时还影响到免疫系统功能的药物（在多中心欧洲研究中，37.3%的患者接受类固醇治疗）。这当然会增加继发性呼吸道感染的风险。COVID-19患者VA－LRTI中最常见的细菌是革兰阴性杆菌，主要是Pseudomonas aeruginosa、肠杆菌属和大肠杆菌，其次是Gram阳性球菌，主要是金黄色葡萄球菌。值得注意的是，一些较小的报告描述了不同的微生物流行情况。例如，Sharifipour等人报告，在19名ICU患者中，90%的患者继发呼吸道感染由鲍曼不动杆菌引起，其余10%由金黄色葡萄球菌引起。然而，2019冠状病毒疾病的发病率明显低于局部人群，而不受当地流行病学的影响，并不能代表COVID-19 ICU患者的一般人群。COVID-19患者中第二常见的继发感染是血流感染（BSI）。意大利的一份报告估计，在ICU住院15天后，发生BSI的累积风险接近25%，30天后超过50%。在多变量分析中，使用托昔单抗或甲基强的松龙进行抗炎治疗与BSI的发生独立相关。在感染SARS-CoV-2的患者中，BSI发生的时间中位数为ICU入院后12天。导致BSI的最常见微生物是凝固酶阴性葡萄球菌（36%）。COVID-19患者BISI风险显著增加（表1）。真菌感染众所周知，流感病毒引起的病毒性肺炎可促进侵袭性肺曲霉菌病的发展，尤其是ARDS患者，对住院时间和死亡率有显著影响。COVID-19患者的有限数据似乎证实了SARS COV-2感染与侵袭性曲霉病的发生之间的联系，一些作者提出了一种临床实体叫COVID-19-相关肺曲霉病的存在。COVID-19患者的侵袭性肺曲霉病的危险因素是病毒感染引起的直接肺损伤、皮质类固醇的使用、ARDS的出现、广谱抗生素的治疗和合并症。来自中国的最初2019冠状病毒疾病的报道非常复杂，描述了在COVID-19危重患者中，曲霉感染的发生率从3%上升到23%。这种可变性可能是由于缺乏侵袭性肺曲霉病的精确定义标准和标准化诊断算法，可能导致某些研究低估了侵袭性肺曲霉病的实际发病率，而在其他国家，对殖民化的误解可能导致对风险的高估。欧洲研究报告COVID-19患者中，有高侵袭率（20%～35%），其中死亡率高，从45到67%。在这些患者中，最常见的导致侵袭性肺曲霉病的曲霉属似乎是烟曲霉（在90%的培养物中分离），其次是黄曲霉。继发感染的诊断细菌感染如前所述，COVID-19危重患者最常见的继发感染是VAP和BSIS。当患者表现出感染的临床症状和体征，并在生物样本中检测到新的病原体时，即可作出诊断。VAP的定义是：在接受至少48小时有创机械通气的患者中，放射性成像和下呼吸道标本微生物培养阳性的持续肺部浸润与临床怀疑新发肺炎的相关性。评分，如临床肺部感染评分（CPIS）（基于六个变量：温度、血白细胞、气管分泌物、氧合、影像学浸润和气管吸出物上的革兰氏染色），已被开发用于帮助临床医生诊断VAP，但最新的指南强调感染的临床症状（即新发发热、气道脓性分泌物、白细胞增多或白细胞减少、血氧合恶化、对肌力和血管活性药物的需求增加）的作用，而不是使用评分。成像技术，如胸部X光片、胸部计算机断层扫描，以及最近的肺部超声，专门用于检测新的肺部浸润和炎症标记物（例如C反应蛋白、降钙素原）可支持临床诊断。然而，适当和特定的抗生素治疗需要基于培养检查和试验（例如，革兰氏染色、生物标记物、快速诊断分析、聚合酶链反应[PCR]）的微生物诊断，以识别相关细菌。可使用支气管镜（即支气管肺泡灌洗[BAL]，受保护样本刷[PSB]），以更具侵入性的方式（即盲式微型BAL，盲式PSB）或近端气道（气管内抽吸物）从远端气道获取样本；最近的一项荟萃分析比较了近端和远端气道的培养，结果显示患者的预后没有差异，但应记住，远端气道的取样可能与患者的风险增加有关（即低氧血症、出血）。此外，侵入性操作与可能接触气溶胶病毒颗粒有关，这对医护人员来说是一种风险。危重患者的BSI定义为血液培养阳性后24小时内出现感染症状和体征。血液培养和特定细菌的鉴定是诊断的金标准，但当涉及典型的人类皮肤污染物时，单一阳性培养不提示感染；在这种情况下，诊断需要在48小时内对微生物进行至少两次阳性血培养。真菌感染应怀疑所有COVID-19患者，在最初的4~8小时的脱水期（适当的抗生素治疗）后，持续3天以上的顽固性发热，气体交换恶化，咯血开始，或新的胸膜摩擦。目前仍缺乏诊断COVID-19相关肺曲霉菌病的完整、准确的算法，但在呼吸样本（如支气管肺泡灌洗液、气管抽吸物）中寻找曲霉菌属以及在呼吸样本和血清中使用半乳甘露聚糖等血清学生物标记物将是有用的。其他可能有助于诊断新冠病毒-19相关肺曲霉菌病的检测包括曲霉菌PCR和血清检测1-3-β-D-葡聚糖。治疗原则细菌感染COVID-19的初始生存管理指南建议在所有机械通气患者中使用经验性抗菌剂。然而，随后的数据显示，在ICU入院时，感染SARS-CoV-2的患者很少伴有细菌感染。出于这个原因，并且由于多药耐药（MDR）细菌引起的感染性并发症的高发病率，大多数专家都同意，在没有明确的合并感染或继发感染迹象的情况下，应不鼓励预防性使用经验性抗生素治疗。事实上，已经证明，不适当的初始抗菌治疗与VAP死亡率增加和细菌耐药性增加有关。此外，在危重患者中，可能会使用不同于通常推荐剂量的剂量，因为正常剂量可能无法在靶点达到有效药物浓度，或者因为它们可能与毒性浓度引起的不良反应有关。出于这些原因，建议对谷浓度作为药物监测的重要指标。现有指南建议，一旦临床怀疑VAP，应立即开始经验性治疗。经验疗法应根据培养试验的结果进行修改。经验性治疗的选择主要基于患者的多重耐药病原体风险因素以及局部的抗生素敏感性模式。多重耐药的危险因素包括VAP前的ARDS和住院> 5天。在这种情况下，经验性治疗应选择广谱抗假单胞菌β-内酰胺加非β-内酰胺抗假单胞菌药物（例如哌拉西林-他唑巴坦加阿米卡星）。当选择抗生素时，重要的是要考虑当地的易感性模式，以及微生物监测的结果。在VAP发病率高于20%的单位，应考虑耐甲氧西林金黄色葡萄球菌（MRSA）的经验覆盖率。一旦获得培养和药敏结果，主要目标应是去除不必要的抗生素（尤其是抗MRSA和碳青霉烯类抗生素），并尽可能使用窄谱制剂。真菌感染侵袭性曲霉菌病患者通常有许多合并症，与潜在疾病一起，可影响抗真菌药物的药代动力学。如前所述，对于抗菌药物，即使是抗真菌药物，也存在感染部位未达到目标浓度或毒性的风险，特别是在危重患者中，因此建议进行治疗药物监测。考虑到COVID-19和合并侵袭性肺曲霉菌病患者的高死亡率，应在诊断侵袭性肺曲霉病时立即开始治疗。伏立康唑被推荐为侵袭性肺曲霉菌病的一线治疗，目标血浆谷浓度为2–6 mg/l。需要反复监测，直到确定稳态水平，或者如果患者的临床状况发生变化或怀疑有毒性。对于肝功能不全或不能使用伏立康唑的患者，两性霉素B脂质体是合适的。对于无反应或不耐受初始治疗的患者，建议单独使用棘白菌素或与伏立康唑联合使用。结论继发感染的COVID-19患者，由于多个有利条件，常由MDR细菌引起。早期准确的诊断和适当的抗菌治疗对于改善患者预后至关重要。初步公布的数据表明，继发感染与机械通气和ICU住院时间延长有关，并可能对患者生存产生影响。然而，需要大规模设计良好的临床试验，来确认这些结果并完善COVID-19的流行病学和治疗的知识，从而避免继发感染导致的COVID-19临床过程复杂化。